神经变性病的机制和防治的基础研究【参考】.docVIP

项目名称： 神经变性病的机制和防治的基础研究 王晓民 首都医科大学 2006.1至2010.12 北京市科委 拟解决的关键科学问题 本项目拟解决的关键科学问题是：本项目将紧密围绕研究神经变性病相关基因的特定改变所导致的特定蛋白质异常表达、修饰和折叠的发生机制及其与氧化应激、能量代谢障碍、炎症免疫反应等神经细胞功能紊乱的相互关系在神经元变性死亡过程中的作用，来阐明特定蛋白质的异常修饰、错误折叠与神经细胞功能紊乱及它们之间的相互作用是神经细胞变性死亡的核心机制。并在此基础上，寻找能针对AD、PDAD、PD发病相关的新基因、已知基因的新突变和/或易感基因，研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异常表达、聚积，从而导致神经细胞变性死亡过程的机制。 研究AD、PD发病过程中特定相关蛋白发生异常修饰、错误折叠、聚积的分子机理及其所导致的细胞功能紊乱（如氧化应激、能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子缺乏和胶质细胞增生等）以及蛋白质异常和细胞功能紊乱之间的相互作用从而导致选择性神经细胞死亡的机制。 寻求以特定基因改变、蛋白结构和功能异常以及细胞功能紊乱为靶位的神经细胞变性死亡的标记物和干预及治疗新方法。 主要研究内容 收集中国人AD、PD病例（家系和散发）及特殊人群，建立DNA库和脑组织库、进行已知疾病基因突变和基因多态性相关分析，并建立相关基因突变库；定位和克隆新的疾病基因和功能相关基因；针对所发现新突变或相关基因，利用基因工程技术（包括过表达和基因沉默技术）建立细胞、果蝇和猴模型，研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异常表达、聚积而导致神经细胞变性死亡过程的机制。 利用我们收集的AD与PD脑组织，并比较蛋白质氧化应激慢性炎症反应金属离子 二、预期目标 总体目标 在本项目组已有的前期工作（原973项目“脑功能和脑重大疾病的基础研究”）成果和基础之上，通过针对特定蛋白质的异常修饰、错误折叠与神经细胞代谢紊乱及其相互作用的研究，以期对AD、PD的神经细胞选择性变性死亡的分子机制的认识有重大推进，形成新理论，解决AD、PD早期诊断、预防和治疗中的关键问题，使我们国家在神经变性病的基础研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色，达到国际水平。 五年预期目标 1、基础研究 建立中国人AD和PD病人脑库和遗传资源库；系统比较和阐述与家族遗传性AD（APP、PS-1、PS-2基因）、PD（Parkin、DJ-1、PINK-1、LRRK2基因）AD、PD发病相关的新基因。建立针对特定神经细胞核团和蛋白斑块沉积物或包涵体的与神经细胞变性死亡相关的蛋白表达谱，力求发现新的相关蛋白。 建立针对DJ-1和PINK-1双基因突变的细胞模型、PS-1、Parkin及LRRK2新的转基因果蝇和猴模型，进一步研究PD发病机制和干预措施。 通过研究tau、(、(-synuclein、Ure2等蛋白的错误修饰和折叠及其影响因素，阐释蛋白质异常修饰和错误折叠新机制、(-synuclein对神经细胞功能的双重作用以及其核转位机制；力求提出1~2项揭示AD、PD所致的选择性神经变性相关的新假说。 通过研究星形胶质细胞损伤后cystatin C和bystin的表达和作用及对神经元的影响，来阐述bystin在反应性胶质细胞增殖、分化和迁移的分子机理。 利用AD、PD病人和相应动物模型脑标本，设计特异性和选择性的针对神经变性过程特定蛋白质的化学修饰，在疾病动物模型上筛选出1-2种可能用于疾病诊断和疾病进展的标记物提出若干AD、PD预警和早期诊断的基因、生化和脑功能成像的新的综合指标。 在研究神经细胞变性死亡相关机制和建立相关模型基础上，有系统地筛选出1-2种可能阻断蛋白质异常聚积、修饰或折叠的小分子肽、抗体或化合物单体在我们前期已有的工作基础上，利用建立的新模型，进一步阐明中药雷公藤单体、植物多酚类等化合物的神经营养、保护作用机制提出AD、PD综合性生物医学干预的新措施。 发表与本项目相关SCI收录文章200篇，争取发表IF(5.0的文章30篇。力争培养若干名长江学者、国家杰出青年。培养博士后30－40名，博士与硕士生130－160名专利受理或授权0项。 三、研究方案 学术思路 在综合大量研究的基础上，我们认为在解释神经细胞变性死亡的过程时必须要考虑变性过程的启动和进展这两个阶段。而研究神经系统变性病发病机理时必须要回答神经细胞变性的选择性和进行性这两个核心问题。根据上面的分析，不难发现基因突变和环境因素通过影响蛋白质的异常修饰、错误折叠和代谢都有可能成为神经变性过程的启动因素。氧化应激不仅能够破坏线粒体的功能，而且也能导致蛋白质的异常表达和聚；线粒体功能缺陷可由某些毒素（外源性和内源性）引起，并进而导致氧化