保护素.docx

促炎症消退新介质：消退素与保护素炎症是机体抵抗感染与损伤的重要防御机制，但过度的失控性炎症反应又可造成自身组织细胞的非特异性杀伤，成为众多炎症相关性疾病发生发展的基础性病理机制。为限制炎症的过度发展并促进炎症及时消退，机体会内源性地产生一系列促炎症消退介质(pro-resolvingmediator)，由花生四烯酸衍生的、被喻为炎症“刹车信号(brakingsignal)”的脂氧素(lipoxin)便是其中的典型代表分子[1]。继发现脂氧素后，Schwab等[2]运用高通量的脂质组学(lipidomics)技术，又从小鼠腹膜腔炎性渗出物中分离出由ω-3多不饱和脂肪酸衍生的促炎症消退分子——消退素(resolvin)和保护素(protectin)。它们与脂氧素一起构成了促炎症消退介质的三大新兴家族。1 消退素与保护素的分类与结构目前发现的消退素主要包含10种(表1)，根据来源ω-3多不饱和脂肪酸的不同，消退素可分为E类和D类。前者来源于二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)，称E类消退素(resolvinE,RvE)；而后者来源于二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA)，称为D类消退素(resolvinD，RvD)。RvE共有2种，其分子结构与脂氧素较为类似，均包含多羟和多不饱和共轭双键，但RvE中包含5个双键。RvE1的结构为5S,12R,18R-三羟-6Z,8E,10E,14Z,16E-二十碳五烯酸(图1)，而RvE2的结构为5S,18R-二羟-6E,8E,11Z,14Z,16E-二十碳五烯酸(表1)。RvD的碳链长度为22C，包含6个双键，共有8种，其中4种在炎症消退过程中自然产生，根据其羟基的位置及构象、双键位置及构象的不同，命名为RvD1~RvD4(表1)。另外4种由非甾体类抗炎药阿司匹林(aspirin)所诱生，命名为阿司匹林触发的消退素D(aspirintriggeredresolvinD,AT-RvD)，依次为AT-RvD1~AT-RvD4，与RvD1~RvD4的差别在于17C上的羟基为R构象。保护素来源于DHA环氧化后的代谢产物，因具有较强的中枢保护作用，故称之为D类保护素(protectinD)，如保护素D1。PD1(protectind1/neuro-protectind1)的活性结构为10R,17S-双羟-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-二十二碳六烯酸(图1)。PD1还存在6种异构体，但其生物活性具有绝对的立体选择性，其余异构体几无活性。2消退素与保护素的生物合成消退素与保护素的生物合成源于体内的ω-3必需脂肪酸EPA和DHA。这两种必需脂肪酸基本不能由人体自身合成，必须从富含EPA和DHA的食物，如深海鱼油中摄取[5]，或由其他必需脂肪酸，如亚油酸部分地合成。消退素与保护素的合成由15-脂加氧酶(15-lipoxygenase，15-LOX)、5-脂加氧酶(5-lipoxygenase，5-LOX)等催化[5]。此外，炎症过程中被诱导表达的环加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)被非甾体类抗炎药阿司匹林乙酰化后，其环加氧酶活性被抑制，却具备了脂加氧酶活性，也可参与消退素的合成。2.1 消退素RvE的生成E类消退素的生物合成依赖于阿司匹林，被阿司匹林乙酰化的COX-2可催化EPA转变为18R-H(p)EPE，接着作为白细胞内5-LOX的底物转变为5S-羟过氧-18R-羟-EPE；随后在酶5-LOX存在的情况下，进一步形成5(S)6-环氧化物中间体并最终转化为RvE1；5(S)6-环氧化物也可通过水解生成RvE2。在微生物中，RvE的生物合成也可通过微生物的细胞色素P450单氧化酶以阿司匹林非依赖的方式开始(图2)。2.2 消退素RvD的生成D类消退素的合成可以阿司匹林依赖和非依赖的方式进行。在阿司匹林非依赖的方式中，DHA通过15-LOX的催化而生成17S-羟过氧-DHA后，在白细胞中被迅速转化为两种环氧化物中间体7S(8)-环氧化物和4S(5)-环氧化物中间体。这两种环氧化物中间体再经5-LOX脂氧化后，可水解形成4个含17-S-OH的消退素RvD1~RvD4。在阿司匹林存在的情况下，由乙酰化的COX-2催化DHA开始，经过类似的环氧化、脂氧化和水解过程，表1消退素与保护素的化学结构式名称化学结构名称RvE15S,12R,18R-三羟-6Z,8E,10E,14Z,16E-二十碳五烯酸RvE25S,18R-二羟-6E,8E,11Z,14Z,16E-二十碳五烯酸RvD17S,8R,17S,-三羟-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸RvD27S,16S,17S-三羟-4Z,8E,10Z,12E,14E,1