北医李睿医学考研：自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征.docxVIP

噬血细胞综合征（Hemophagocyticsyndromes，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH），近年越来越多的人已经开始认识到该病的存在，该病由多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。临床症状和体征以发热、肝脾肿大、血细胞减少等为主要特征。根据病因不同，HLH可分为原发性HLH和继发性HLH两大类。原发性HLH具有明确的基因缺陷，目前相关基因已更新至12条，而年龄以及病情严重程度已不再是两者的绝对鉴别点。继发性HLH可以发生在自身免疫性疾病以及医源性免疫抑制或恶性肿瘤病人，也可发生于既往免疫功能正常的感染人群。自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征的特点长期以来巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）一直被风湿病协会认为是全身性幼年特发性关节炎（SJIA）最主要的、潜在致命的并发症。但目前认为MAS就是自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征（AAHS），其在HLH中的发病率各机构报道不同（3%-9.3%），我中心临床资料显示其发病率表明约占全部HLH的12%。2012年Atteritano等总结了117篇文献中提到的421例AAHS患者后发现原发病为系统性红斑狼疮（SLE）的患者94例，成人Still’s病（AOSD）患者37例，全身型幼年特发性关节炎（SJIA）患者219例，类风湿关节炎患者13例，皮肌炎患者7例，川崎病25例，系统性硬化症5例，结节性多动脉炎6例，强直性脊柱炎2例，混合型结缔组织病1例，结节病5例，干燥综合征3例，韦格纳肉芽肿1例，白塞病1例，另外2例未分类。这是目前关于AAHS病种最大的总结，并可以看出多种自身免疫性疾病均可导致HLH，当然该数据中的患者大部分是儿童。根据近年来的文献报道以及我院总结的多中心临床资料分析显示其病因在儿童中以SJIA和SLE为主，而成人中则以AOSD和SLE为主。儿童SJIA和成人AOSD在临床表现上基本一致。HLH的本质是一种严重甚至致命的炎症状态，由多种致病因素如感染、肿瘤、自身免疫疾病导致单核细胞、淋巴细胞和吞噬细胞系统异常激活、增殖，从而分泌大量炎性细胞因子所引起的，其病理生理基础是NK细胞活性下降或缺陷及细胞毒性T淋巴细胞的功能缺陷。HLH的确切发病机制尚未完全阐明，关于AAHS/MAS的发病目前认为SLE、AOSD继发的HLH常常与疾病本身活动有关，而SS继发的HLH则多与感染有关。最新有研究表明在小鼠模型中反复刺激其TOLL样受体9（TLR9）可诱发MAS/AAHS的一系列症状，这提示TLR9功能的活化可能与MAS/AAHS的发生发展密切相关。此外还有研究表明与其他类型HLH相比，AAHS中的促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α浓度也高于其他类型HLH。对于AAHS，除了上述细胞因子风暴导致疾病发生外，可通过自身抗体介导和循环免疫复合物在骨髓造血细胞上沉积，造成其对吞噬细胞的易感性从而参与发病，如狼疮活动诱发的HLH。AAHS的临床表现和实验室的检查与其他类型的HLH相比有一定特异性，发病率方面女性明显多于男性，这可能与女性本身自身免疫性疾病发病率较男性高有关。临床中我们发现AAHS的患者出现皮疹、神经系统症状、关节痛、浆膜腔积液较多见，且常合并有严重的肝损伤，NK细胞缺失或降低和铁蛋白升高更为明显，但血细胞减少往往不如其他HLH典型，对此也有文献报道AAHS的患者常常在疾病早期出现血细胞升高，包括中性粒细胞的增高和血小板增多，而非血细胞减少。因此当自身免疫疾病的患者出现不明原因的肝损害、凝血功能障碍及中枢神经系统症状时，即使患者血细胞不低，也应尽快完善HLH相关特异性检查，警惕AAHS。如何诊断自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征HLH既可以与自身免疫疾病同时发生又可以在其发生数月或数年后发生。由于风湿免疫病可出现与HLH类似表现，如发热，肝、脾、淋巴结肿大，肝功能损害，皮疹，铁蛋白升高等，因此在两者同时发生时如何及早诊断AAHS是难题也是关键。目前的继发性噬血细胞综合征诊断仍然以2004-HLH的诊断标准为主，需符合以下8条指标中5条即可诊断为HLH：1.发热：持续7天，体温≥38.5℃；2.脾大；3.血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白90g/L，血小板100×109/L，中性粒细胞1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；4.高甘油三脂血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；5.在骨髓、肝、脾或淋巴结中发现噬血现象；6.自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺如；7.铁