药物化学绪论【培训课件】.ppt

药 物 化 学郑 虎 第一章　绪论 　　药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。 “药物化学” （Medicinal Chemistry）成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。 　　至少在治疗学（Therapeutics）及药理学（Pharmacology）研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。 　　在20世纪20至30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用，它们大部分为小分子有机化合物，这类药物实际上都与人们的主观感觉有关，在实验药理学尚未发展的前提下，它们的兴起是容易理解的。 天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表 天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代 “药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。 随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。 　 两大研究策略 受体 常见与受体有关的药物 　 酶的活性中心 酶的催化作用 常见与酶有关的药物 钾离子通道 心血管疾病治疗药物 VitD3与1a-OH VitD3的代谢 病毒侵染与抗病毒药物作用靶点 DNA 传统的新药研究与开发的模式 现代的新药开发与研究的内容 “药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。 创新药物研究 新药研究的发现阶段 新药研究的开发阶段 　　为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均要实验10000个合成或天然化合物，耗资数亿美元。开发新药成为一项科学技术含量极高的十分艰难的任务。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计（mechanism based drug design）和基于药物作用靶点结构的药物设计（structure based drug design）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%，但由于这些靶点的三维结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋白和糖蛋白，其三维结构清楚的不多，从而使新药的合理设计受到限制。 已知治疗性药物靶标的分类 药物化学是药学领域各学科的带头学科 新药研究的发现阶段discover 新药研究的开发阶段development 创新思想 新药设计 化学合成（植物来源、抗生素…） 　　工艺专利 构效关系研究 活性筛选 药物靶点寻找 生物信息学 ……… ……… ……… 发明阶段（先导化合物发现） 获得自主知识产权（化合物专利） 药效学试验 　　用途专利 药理学试验 毒理学试验 质量标准制定 制剂研究 　　处方专利 稳定性研究 ……………… …… … 发展阶段 批准与市场 医药：全球经济发展的重要支柱产业 2200亿美元 1997年 3300亿美元 2000年 6000亿美元 2010年 世界医药市场的总销售额 我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！ * * 30年代 磺胺类药物 40年代 青霉素类抗生素时代 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物时代：皮质激素、口服避孕药 70年代 化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌 80年代 合成抗生素等 90年代 现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物 虚拟筛选 慢性粒细胞性白血病（CML） Novartis公司 Bcr-abl 酪氨酸激酶 激酶底物 基因组 靶标 药物 基因组信息 生物信息学 抗血栓药 b-受体阻滞剂 作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物 HMG-CoA还原酶抑制剂 强心药 NO供体药物 ACE抑制剂 钾通道阻滞剂 作用于a肾上腺素受体的药物 影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 血管紧张素II受体拮抗剂 钠通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 氟桂利嗪 Diltiazem 维拉帕米 硝苯地平 吗多明 硝酸甘油 地高辛 米力农 匹莫苯 烟酸 非诺贝特 氯贝丁脂 塞氯匹定 阿司匹林 氯吡格雷 普萘洛尔 拉贝洛尔 醋丁洛尔 噻吗洛尔 奎尼丁 美西律 普鲁卡因胺 普罗帕酮 酚妥拉明 酚苄明 特拉唑嗪 可乐定 胺碘酮 多非利特 卡托普利 依那普