有机化学与社t会.ppt

* 孟山都公司的 L-DOPA路线 * * 不对称环氧化 DET = (+) or (-) diethyl tartrate Limited to (homo) allylic alcohols Synthesis β-blockers * 在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L 型的。 耐人寻味的是，太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则（李竞：科学时报，2001年11月25日）。 (-)-乳酸 (R) (+)-乳酸 (S) 手性与手性药物 单一对映体 消旋体 不对称碳原子 * 手性与手性药物化合物的活性关系以及表现出的错综复杂的药代动力学和药效学特征 在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代 谢速率及毒性等存在显著的差异。 使用单一对映体的必要性 只有一种对映体具有所要求的药理活性， (++) 或 (+) 而另一种对映体则没有显著的药理作用； (2) 一对对映体中的两个化合物都有等同的或 (--) 近乎等同的定性和定量的药理活性； 两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性； (+) 或 (++) (4) 各种对映体具有定量上不同的活性； (+) 或 (-) 人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体药代动力学和药效学的立体选择性(stereoselectivity) 差异，使临床应用手性药物出现复杂性。 1. 吸收 2. 分布 3. 代谢 4. 排泄 * 这种差异的例子很多。治疗哮喘病的沙丁胺醇就是一例。它的有效对映体的药理活性要比另一对映体的大80倍。又例如，L-多巴是治疗帕金森症的药物，作为“前药”摄入病人体内，再由体内的酶将多巴转化为具有药理作用的多巴胺。由于人体内的酶对该“前药”多巴是专一性的，只有左旋的L-多巴胺被酶所转化，因此，服用消旋的多巴的话，右旋多巴不被酶所转化，日积月累在人体内沉淀下来，势必对病人造成新的危害。如果手性药物的两个对映体的药理活性相当，它们的毒副作用无差别，那就没有必要服用单一对映体的药了。 (-)-(R)-沙丁胺醇 (-)-L-多巴 盖替沙星 * (Timolol)是已知作用最强的b-肾上腺素受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔(propranolol)的8倍，临床用于治疗高血压、心绞痛、青光眼等。特别对于原发性开角型青光眼有良好的效果，优于传统的降眼压药。目前临床使用的是(S)-(-)-Timolo对映体滴眼液，对于哮喘病人禁用，长期持续使用则会引起较为严重的副作用甚至致命。(R)-(+)-Timolo对映体在动物实验上其对b-肾上腺素受体阻断作用小于(S)-(-)-Timolol对映体，但是在降低眼压方面其作用减少的不多。(S)-(-)-Timolol对映体的b2受体阻断作用是(R)-(+)-Timolol对映体的49倍，其收缩支气管的作用是(R)-(+)-Timolol对映体的13倍，但其降低眼压的作用仅为(R)-(+)-Timolol对映体的4倍。因而(R)-(+)-Timolol对映体有可能成为比(S)-(-)-Timolol更为安全的、更少全身副作用的治疗青光眼的手性药物。 (R)-(+)-Timolol (S)-(-)-Timolol * (S)-普萘洛尔, 98 倍 (S)-萘普生, 35 倍 (S)-奥美拉唑 L-多巴 右异环磷酰胺(dexifosfamide) 盖替沙星 抗肿瘤药 * 盐酸舍曲林 (-)-酒石酸左啡诺 右旋雷佐生 (镇痛剂，比吗啡强5倍) (减轻毒副作用) (+)(1R,3S) > (-)(1S,3R) Azasetron 罗格列酮 30倍