0809皮肤干细胞的研究进展及应用(定1).docx

皮肤干细胞的研究进展及应用皮肤是人体最大的器官,它被覆于身体表面，由表皮、真皮、皮下组织及附属器组成。在抵御微生物入侵、紫外线辐射以及防止水分的丢失、调节体温和维持人的外貌等方面起着十分重要的作用。表皮约每月更新一次,始终处于持续的增殖、分化、脱落、消亡状态,且增殖与消亡的速度保持一致,以保证皮肤的完整性 。皮肤具极强的修复和再生能力，这与皮肤干细胞的存在具有直接的关系。皮肤干细胞是一类存在于皮肤（包括表皮、真皮、附属器）中的成体干细胞，始于胚胎发育阶段，并保持增殖分化潜能直至成年。皮肤干细胞是皮肤发生、修复、重塑的关键性源泉 ,是皮肤组织工程理想的种子细胞。了解皮肤干细胞增殖及调控机制,在创伤愈合、组织移植、基因治疗及医疗美容等方面有着广泛的应用前景。1 表皮干细胞的分类及定位皮肤干细胞是各种皮肤细胞的祖细胞,在胚胎发育过程中,具有双向分化的能力,一方面可向下迁移分化为表皮基底层,进而生成毛囊;另一方面则可向上迁移,并最终分化为各种表皮细胞。在成体, 皮肤干细胞在正常情况下大多处于休眠状态, 在病理状态或在外因诱导下具有不同程度的再生和更新能力。研究者们已从表皮中分离出表皮干细胞（Epidermal stem cells，ESCs）、从毛囊侧部分离出毛囊干细胞以及从真皮中分离出的干细胞。表皮干细胞存在于环境稳定、血管丰富的区域,但对它在皮肤中的确切定位还有争论。一般认为表皮干细胞在表皮基底层呈片状分布,而在没有毛发的部位如手掌、脚掌,则仅存在于基底层与真皮乳头顶部相连处。表皮基底层中有1%～10%的细胞为干细胞,随着年龄的增大,表皮脚(伸向真皮层内的表皮基底层)与真皮乳头逐渐平坦,表皮干细胞的数量也随之减少。这也是成人的创伤愈合能力较小儿弱的重要原因之一。目前，人们对毛囊间干细胞和毛囊内干细胞研究的相对较广。1.1 毛囊间干细胞我们都知道，上皮细胞的增殖和自我更新主要发生于皮肤的基底层。正常情况下，基底层细胞的增殖分裂是不需要其他附属物，如毛囊的协助的，其具有自我增殖能力。整个生命过程中，都有上皮细胞的不断更新，所以人们假设，在上皮的基底层存在一部分干细胞。有学者提出类似的模型，认为基底层的干细胞通过短暂的增殖，增殖后的细胞具有定向分化成某种终末分化细胞的能力，这些细胞通过几次或者几十次的增殖分裂，最终形成了表皮中其他类型的组织细胞。根据这个模型，每一个上皮细胞都可以产生一个子上皮细胞，人们把这种干细胞称为上皮增殖单位（Epidermal proliferative unit，EPU）。每一个EPU在都会有不同的终端分化，皮肤的每一层细胞均是以一个EPU为中心，然后向周围逐渐分化增殖形成的。同时，在鼠皮肤模型的研究中，通过使用逆转录病毒感染基底部位的细胞，发现一些表皮细胞来源于基底膜处。此外，脉冲标签的研究也证明了基底膜处确实存在表皮干细胞。然而，Clayton等通过实验发现，有些细胞并不是完全遵循EPU模型。其发现基底部的一些细胞，有些并没有分化增殖而只是数目上的不断增加，于是其用数学分析的方法，提出了定向祖细胞（Committed progenitor，CP）模型。有些上皮干细胞能够定向分裂出两种新的基底细胞，同样也能随机分裂出两种不同类型的定向基底细胞。毛囊间干细胞的分裂模式究竟是CP模型还是EPU 模型，目前还存在争议。但近期的研究表明，两种模型可能同时存在于毛囊干细胞的增殖过程。此外，体外培养人角质细胞时发现暳β1-integrin阳性的细胞具有很高的增殖潜能，并且这类细胞主要分布于基底层。因此有学者认为β1-integrin可以作为毛囊间干细胞的标记物之一。但是，β1-integrin的表达水平与表皮干细胞的直接关系尚未明确，还需进一步验证。1.2 毛囊干细胞人们不仅从皮肤表皮基底层中分离出了表皮干细胞, 还在位于表皮之下的毛囊侧部的隆突处发现了干细胞的存在, 并将其命名为毛囊干细胞。Cotsarelis等首先在毛囊的隆突部发现了毛囊干细胞。毛囊是哺乳动物重要的皮肤附属结构，在此之前，人们一直认为包囊中所产生的细胞全部为基质细胞。但是随着研究的深入，人们发现当把毛囊中的基质细胞全部杀死后，毛囊还是可以从外根鞘中重新长出。此后，Ito等用遗传跟踪的方法发现毛囊中的一类细胞不仅能促进毛囊增殖-凋亡的循环过程，而且能够协助表皮的生长，帮助损伤再修复。Quan等把大鼠的毛囊进行体外培养发现，体外培养的克隆中，95%的克隆细胞来源于隆突。由此，越来越多的人认为毛囊中的干细胞发挥着重要的作用，所以人们通常把位于隆突部分的干细胞称为毛囊干细胞。并且人们在毛囊干细胞表面发现了一些特有的表面分子，如角蛋白15（Krt15为大部分隆突干细胞的表面分子，表达这类分子的隆突干细胞具有协助毛囊和表皮生长的功能）、Lgr5（主要促进毛囊的生