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生物/基因类药物安全性评价 李玉倩 郑州大学药学院临床药学系 生物技术药物的定义 广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其他生物技术生产的药物。 狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。 生物技术药物的分类 基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、嵌合蛋白、可溶性受体等 基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性物质 合成或半合成生化药物 生物技术药物的发展现状 发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是整个经济增长平均数的8~10倍左右。 超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域，并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、技术含量最高的领域。 2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元，其中22个产品年销售额超过10亿美元。 2008年全球最畅销药物销售额排行榜 医药市场上发生的一个重大变化是，在最畅销的处方药中，生物技术药物正在崛起。根据市场研究机构Evaluate Pharma公司提供的市场汇编资料，2000年，在全球十大畅销药物中，生物技术药物只有安进的Epogen和强生的Procrit （epoetin alfa）。2008年，在Evaluate Pharma列出的十大畅销药物中，有5种生物技术产品（Avastin，Enbrel，Epogen/Procrit，Remicade和Rituxan）名列其中。Evaluate Pharma预测，到2014年，全球前六大畅销药物均为生物技术药物，分别是Avastin，Enbrel，Humira，Rituxan以及赛诺菲安万特的Lantus（insulin glargine）和罗氏的Herceptin（trastuzumab），而Remicade在这份榜单上将占据第九位。这意味着，届时全球十大畅销药物中有7种是生物技术药物。 生物技术药物的发展现状 国外： 美国，生物技术产业化，在世界上处于领先地位。哺乳动物细胞成为生物技术药物最重要的表达或生产系统。 欧盟国家，生物技术工业紧跟美国，处于蓬勃发展的开始阶段。 生物技术药物的发展现状 生物技术药物的特殊性 1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性和毒性作用。 生物技术药物的特殊性 4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。 5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或不相关(如部分抗肿瘤药物) 。 免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放大自身免疫反应或过敏反应。 生物技术药物的临床前安全性评价 目的： 1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性； 2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案； 3.确定临床监测的安全性参数。 生物技术药物的临床前安全性评价 一般性要求 1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作用方式及药理作用，药代动力学等。 2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明确选择动物种属及动物的数量。 3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。 生物技术药物的临床前安全性评价 4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进行实验。 5.有些情况下一些毒性试验可省略。 6.可参考化学药品毒性试验指导原则。 生物技术药物的临床前安全性评价 生物技术药物的临床前安全性评价 2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分均应实施该实验。 免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学评价的药品 已证明与人型的单一多肽或蛋