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影响矽肺形成的多因素效应作用机制 [摘要] 矽肺形成是一个慢性的、持续渐进过程，在整个形成过程中二氧化硅粉尘颗粒的大量、长期吸入是形成矽肺的基础。由各种自由基所诱导的脂质过氧化反应所致巨噬细胞和上皮细胞损伤是矽肺形成的前提。在矽肺形成过程中巨噬细胞增殖能力先增强后减弱，而肺巨噬细胞凋亡始终增加。纤维化细胞因子通过自分泌和旁分泌形成更多细胞因子，与其细胞表面相应受体构成信息链动传递并实施免疫交叉、协同调控作用是矽肺形成的关键。肺成纤维细胞大量增殖、胶原合成和细胞外基质产生是矽肺形成的重要因素。 矽肺是长期吸入游离二氧化硅粉尘所致的以肺部弥漫性纤维化为主的、职业性、全身性疾病［1］。二氧化硅（SiO2）是地壳的主要成分，在自然界分布很广泛，通常把接触含有10%以上游离二氧化硅（SiO2）粉尘作业称为矽尘作业，于从事采矿、选矿、采石、石英加工、铸钢、陶瓷、喷砂、钻探和掘进等作业有关。虽然矽肺发病机制国内外都在研究，学说很多，但矽肺的形成机制并不完善，其形成机制十分复杂，研究表明矽肺的形成不是单一因素作用效应，而是涉及多方面、多因素、多环节综合作用形成的病理结果。本文对近几年关于矽肺形成机制的研究从自由基、细胞凋亡和细胞因子等多因素作用效应进行综述。 1 矽肺形成过程自由基的作用 吞噬细胞在防御反应中，吞噬外来微生物、颗粒物，诱导ROS产物增加，细胞内氧耗量大大增加，该现象称为“呼吸爆发”， 二氧化硅是肺泡巨噬细胞（AM）“呼吸爆发”的强有力刺激物［2］。肺泡巨噬细胞（AM）吞噬二氧化硅粉尘游走时，由于氧代谢突然增加发生“呼吸爆发”而产生大量自由基；髓单核细胞向巨噬细胞转化过程中也可产生氮氧自由基。自由基指外层电子轨道上具有不配对电子的原子、分子或基团，其性质不稳定，反应活性强［3］。由于自由基对不饱和共价键有一种特殊的亲和力，因此，在体内自由基最易攻击生物膜磷脂的不饱和脂肪酸（PUFA），抽取（PUFA）上的氢离子，产生脂质自由基使膜发生脂质过氧化［4］。而在SiO2作用下，自由基可启动膜脂质过氧化的链式反应造成膜的流动性和通透性改变，一些酶的失活，蛋白质合成能力丧失，线粒体能量代谢失调。二氧化硅诱导的自由基主要损伤对象是肺泡巨噬细胞，使其改变细胞的通透性，促使细胞外液ca2+ 内流，当其内流超过ca2+/mg2+-ATP酶及其他途径排钙能力时，胞内的ca2+浓度升高，造成巨噬细胞的损伤甚至发生死亡，所释放的二氧化硅被其他巨噬细胞吞噬后崩解死亡，由此形成的肺泡巨噬细胞吞噬、崩解、释放，再吞噬、崩解、死亡的恶性循环过程是矽肺形成的主要因素［5］。脂质过氧化作用近年来引起人们的广泛关注，而二氧化硅（sio2）引起的膜脂质过氧化反应剧增和细胞内钙稳态失调被认为是导致AM膜损伤乃至引起死亡的主要原因［6］。在染硅尘大鼠肺纤维化过程中，抗氧化损伤指标如丙二醛、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX）等活力均明显下降，使肺泡表面抗氧化保护层受到破坏，氧化/抗氧化失衡，使肺泡巨噬细胞损伤［7］。Shix等［8］利用电子自旋共振（ESR）技术，首次检测二氧化硅悬液中活性氧（ROS）生成，证明了二氧化硅粉尘可激发巨噬细胞产生羟自由基，并引起膜脂质过氧化而导致细胞损伤。二氧化硅自由基作用肺泡上皮细胞引发脂质过氧化，使其变性肿胀、崩解脱落，当Ⅰ型肺上皮细胞受损严重，Ⅱ型肺上皮细胞不能修复时，则引致基底膜受损松解，暴露肺间质，激活成纤维细胞增生［9］。张尚明用Fenton体系产生OH-作用于人胚成纤维细胞，研究表明OH-在体内能够促进成纤维细胞的增殖和胶原合成［10］。Geroge用黄嘌呤次黄嘌呤体系产生O2-,作用于成纤维细胞，成纤维细胞不仅数量增加，而且细胞形态也发生了改变［11］。上述研究表明［12］二氧化硅自由基不仅可以影响AM分泌纤维化因子以及影响致纤维因子活性，从而诱导成纤维细胞增生和胶原合成，而且还可以直接作用成纤维细胞导致肺纤维化。矽肺患者出现体液免疫增强和细胞免疫水平偏低的现象，有人认为这与自由基和丙二醛（MDA）有关，H2O2自由基可使AM表面CD11/CD18增多，抗原表达增强，使IgG分子中-CH2-CH2-更为活跃，导致体液免疫功能增强［13］。也有人认为二氧化硅作用于AM分泌细胞因子IL-1、IL-6等激活B淋巴细胞转化浆细胞使IgG、IgA、IgM分泌增加［14］。MDA影响AM吞噬功能，使C3b受体减少导致细胞免疫下降［15］。 2 矽肺形成过程细胞凋亡的作用 在矽肺发生早期，肺泡巨噬细胞凋亡有利于清除受损细胞，消除炎症，重塑肺组织结构以及维持肺功能；但在晚期随着巨噬细胞凋亡的增多，则不利于此保护过程。体外培养的巨噬细胞系(IC-21)、L-1β抗体和一氧化氮（NO）抑制剂均能抑制矽尘诱导的细胞凋亡，提示L-1β、NO对