化学物A.ppt

化合物联合作用研究的方向及内容 化学物联合作用对健康影响，尤其是对免疫系统、生殖功能和致癌潜在危险的评价； 用于实验设计和分析化学物联合作用的可行性模型； 化学物联合作用引起的健康危害的早期检测方法； 常见的金属之间、溶剂之间和杀虫剂之间的联合作用； 阐明多种化学物在体内代谢和排泄过程； 流行病学调查研究，包括短期高浓度联合暴露，化学物与吸烟、饮酒的联合作用以及职业性化学物接触与药物的联合效应； 反映化学物联合作用综合性指标的研究，包括神经行为反应、内分泌系统紊乱、能量代谢等的改变； 化学物联合毒性的发生机理； 化学物联合毒性的卫生标准。 联合作用的评价 联合作用的定量评价大体分为两大类：利用一定的概率公式和剂量－反应关系进行分析；采用各种理论模型和作图法进行评价。 常用的计算混合化合物LD50的方法 常用比较预期LD50和实测LD50的方法来判断两种或多种化学物联合作用的类型。程序如下：(1) 分别测定A、B两个化学物的LD50；(2) 将A、B两个化合物按等毒性比例混合；(3) 测定A、B化合物的LD50： 1/化合物预期LD50 = a/A的LD50 + b/B的LD50 + … + n/N的LD50 式中，a、b、… n分别为化学物A、B…N在混合物中所占的重量比例，a+b+…+n = 1。根据混合物的预期LD50值与实测的LD50值两者的比值判断联合作用的类型，判断标准如下表： 联合作用的理论模型及其评价方法 理论模型主要分为随机模型和决定模型两大类。在生态毒理学研究中，主要采用决定模型，其中包括半定量等效线图模型、生物学效应模型、药物动力学模型、组分相乘和半数效量模型。 等效线图模型 (isobole graphic procedure) (1) 对于两个化学物的剂量－反应关系可以用双变量图表示，若两化学物又有多种剂量，则理论上可用三变量曲面表示，但较为繁琐，可选择一特定剂量下的效应作为标准，将三变量转化为双变量，即等效线图法。等效线图曲线上的点代表两个化学物剂量的组合，并且是等效应的，即以直角坐标系统表达两化学物联合作用等效应时的剂量，等效线分为单侧和双侧两种。 (2) 应用等效线图法可以测定两化学物联合作用的比值(joint action ratio)，即所谓联合作用强度。方法是：当A、B两化学物联合作用时，由相加作用线向等效线作一交叉线，至零点且与等效线垂直，两线相交于M点。联合作用比值R = ON/OM(参见图示)。加强作用时，R 1；相加作用时，R = 1；拮抗作用时，0 R 1。 (3) 应用等效线图法可以区分剂量相加与反应相加。 剂量相加和反应相加的等效线可不一样。已知剂量相加的等效线为一直线，但对于反应相加的曲线形状和定位，尚无一致意见。无论是剂量相加还是反应相加都部分取决于剂量－反应关系的曲线特征。对于指数曲线或S型曲线函数，首先判断能够数学转换为线性形式，若可以，则可以进行相加。 (4) 等效线图法的主要缺点是需要详细的实验资料，如系列混合物的准确剂量和特定反应的数据，在农药毒理学研究中常用的，可以利用大量昆虫进行实验，数据较为充分。(接下页) (5) 反应(或效应)相加是基于耐受分布理论，即生物总体中每一个体对混合物中各毒物都有一定的耐受性，只有当毒物浓度超过耐受剂量时才出现反应。其假设是混合物中各毒物的作用机理不同，生物的反应取决于个体敏感程度。如果预测混合物的反应率，不仅要知道每一毒物的反应率，还需了解生物对不同毒物敏感性之间的相关程度，包括三种情况：(a) 无相关；(b) 完全正相关；(c) 完全负相关。 (6) 在评价混合物毒性时，需要考虑反应类型、各组分的百分比、反应水平、化学物毒性特征等因素。 生物学效应模型 依据生物学概念建立的生物数学模型。包括三个阶段：首先用一系列抽象概念描述外源性化学物影响生物系统的方式；然后对影响方式用数学模型表达；最后用实际资料对不同条件下的模型进行检验和修正，对联合作用的数学处理是采用耐受分布理论，前提是假定群体中每一个体的反应阈值不同，因此，可以对耐受分布进行概率统计。 药物动力学模型 可以预测一化学物在体内任何时间的分布赫降解情况，一般需要建立三方面的资料：(1) 生理学常数，(2) 生物化学常数和(3)有关机理因素。 组分相乘和半数效量模型 在评价多种化学物同时对酶分子活性的抑制效应时，广泛采用半数效量法，以半效原理为基础，发展出相容性和非相容性抑制剂的动力学模型。相容性抑制剂是指两个或两个以上的抑制剂都是独立作用，相互之间不发生排斥关系，而且至少有一个是非竞争性的。抑制作用遵循Michaelis－Menten方程，抑制剂与酶之间为可逆结合。非相容性抑制往往也是竞争性抑制剂。 利用半效图可区分相容和不相容抑制剂。若