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合成树 方法一：直接缩合 方法二：硫醚氧化 归纳路线 采用路线 采用原因 可行性：本法采用了经典的以氯甲基硝基吡啶 和苯并咪唑环 缩合，有关此法的文献最多。【文献1、2、4、6】 安全性：本路线所采用的试剂均比较安全，毒性可避免，而氧化剂高硼酸钠则可以根据需要换成间氯过氧苯甲酸，其收率要更加高。【文献5】 高收率：氧化剂的不同，其收率会有较大变化。 简化性：采用一锅煮的方法不进行甲氧基化、乙酰化重排、水解和氯化反应,而直接与三氯异氰尿酸(TCCA)进行氯化反应得到关键中间体在过量甲醇钠作用下同时完成缩合与甲氧基化反应。同时提高了收率。 参考文献 ⒈饶国武.胡惟孝.杨忠愚.奥美拉唑的合成进展.合成化学，2002，10（4）：297-313 2.颜国和.王飞武.奥美拉唑合成路线图解.中国医药工业杂志,1991,22(6):283-284 3.李洪运.奥美拉唑合成工艺的优化.安徽医药，2005，9（12）：894-895 4.万欢.方峰.段梅莉等.奥美拉唑的合成.应用化学，2009，26(2):178-180 5.梁亮.崔英德.罗宗明.康英德.抗胃溃疡新药奥美拉唑的合成研究进展.广州化工，1999，27（2）：10-13 6.戴立言.王井明.陈英奇.金旭虎.奥美拉唑的合成新工艺研究.浙江大学学报，2004，38（3）：333-336 第一步：氧化 因为吡啶活性低 ，N原子的诱导效应使其难发生亲电取代，却易发生亲核取代反应；而N-氧化吡啶由于氧原子的共轭效应，使得环活性提高，亲电反应（硝基化）变得容易许多。 另外过氧乙酸也可以作为氧化剂，但其反应条件较苛刻，并且易爆。故为未采用。 除氧 除去吡啶N-氧化物中的氧，除了用三氯化磷以外，还原剂氢气—镍也可以，但考虑到安全问题，故舍去。 氯化 4位硝基和吡啶环上的N，都有诱导效应，可以进行间位的亲核取代，但由于N上氧原子的共轭作用，使得3位碳的缺电子情况得到改善，从而该位上的甲基电负性较小于2位上甲基。 TCCA:三氯异氰尿酸 一种较弱的氯化剂，这样，就可以在2、3位甲基电负性微小差别的情况下，有选择地氯代2位甲基。 不同氧化剂氧化硫醚所对应的收率 * 前言：本篇ppt从查阅所得奥美拉唑合成路线文献中，总结归纳了各种路线，并从中筛选出适合《高等药物化学实验》这门课的合成路线，简单阐述其机理以及大致流程。 背景介绍 奥美拉唑(Omep razole) ,化学名：5-甲氧基-2-[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基] -1H-苯并咪唑,是较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂,用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。是医药研究以及销售史上的“Heavy Bomb”。 奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑和吡啶两部分，合成多先合成这两部分，然后缩合，氧化。【文献1、2】 目前有关其合成路线的研究基本上是为了简化工艺、易于控制合成条件，进而提高生产效率。【文献1、2、3】 a、此处切断，可通过直接缩合来合成奥美拉唑； b处切断后直接缩合难度较大，反应难以进行； 另一方面，a、b处切断后，都可以通过先生成硫醚，然后再氧化为亚砜来得到目标产物。 ·HX (M=k、Na、Li) + 由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶鎓盐缩合直接制备。因为吡啶的?位活性十分低，所以要求碱金属盐类的碱性很强才行，并且收率较低，故不采用。 先生成硫醚，然后经氧化得亚砜，使得合成虽路线多样化，并且可行性大大提高。 合成硫醚的方法也较多，也有利于路线的筛选。 Ⅰ.直接缩合 Ⅱ.硫醚氧化 + · HX (M=k、Na、Li) ⑴ ⑵ ⑶ ⑷ + (M=K、Na、Li) + （R=H、C1~C4烷基） + + ·HCl ☆ 文献1、2、4 b a处切 a、b处切 （1）、（4）：在a处切断 （2）、（3）：在b处切断 目标产物 4 NaBO3*4H2O 07级一班 * * *