第二章 药物合成工艺路线的设计和选择_幻灯.pptVIP

（1）以鞣酸为原料 鞣酸（单宁酸，tannic acid）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜 甲氧苄啶的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成 （2）3,4,5-三甲氧基苯甲醛化学合成 维生素B6的合成 （四）原辅材料更换和合成步骤改变 ： 奈福泮的合成 盐酸丁咯地尔的合成—路线1 盐酸丁咯地尔的合成—路线2 氯普噻吨的合成—新旧工艺对照 葛根大豆苷元的合成—新旧工艺对照 在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅合成”（one pot preparation ）。 “一勺烩” 进行“一勺烩”操作，必须首先弄清楚各步反应的反应历程和工艺条件，进而了解对反应进程进行控制的手段、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应的溶剂、pH、副产物间的相互干扰和影响。 合成工艺中的“一勺烩” 合成工艺中的一勺烩 诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： 氟罗沙星和加替沙星的类比分析： 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星： 诺氟沙星： 氟罗沙星： 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星： 环丙沙星（1）： 环丙沙星（2）： 加替沙星（1）： 加替沙星（2）： 第三节 药物合成工艺路线的评价与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准 （一）理想工艺路线的特点： 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；设备条件要 求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。 （二）实例分析： （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： Willgerodt反应 （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： （2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ： （3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂： （4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂： （5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ： 通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。 二、药物合成工艺路线的选择 （一）化学反应类型的选择 ： 在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。 例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用： （1）Gattermann 反应 （2）Gattermann-Koch反应 （3）Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催 化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。 （4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反 应，收率约在60%左右。 （5） Vilsmeier反应，收率70%~80%。 Vilsmeier反应 （6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅30%~35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。 （7）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。 Duff反应 在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型” 反应和“尖顶型”反应。 应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20 h 以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。 有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”