人工合成药物_培训课件.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * [结构特点] 磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。 SO2NHR1 R2 HN 1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强； 3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。 对氨苯甲酸 磺胺甲噁唑 对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶 【化学结构与分类】 【抗菌作用】 广谱。敏感菌有： G+菌：溶链菌、肺炎球菌 G-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。 对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。 【抗菌机制】抑制二氢叶酸合成酶，抑制核酸、蛋白质合成。 【耐药性】易！ 以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之，自身耐药性。 耐药机制 （1）外膜岁磺胺渗透性降低（绿脓） （2）细菌改变叶酸代谢途径：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等。 （3）染色体突变 产生对磺胺类低亲和力的靶酶。 （4）质粒介导 获得耐药基因。 口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。 主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性（但仍具毒性）。 主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。脂溶性低的，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。 【体内过程】 Sulfonamides 全身感染： 流脑 首选SD、PG； 次选 氯霉素、第二、三代头孢菌素 ； 呼吸道感染 选用中、短效药如SD，SMZ+TMP ； 尿路感染 SIZ，SMZ+TMP 2. 肠道感染：溃疡性结肠炎——SASP 肠炎、菌痢——SMZ+TMP 伤寒——SMZ+TMP 3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。 【临床应用】 Sulfonamides 应用注意: 1. 首剂加倍 2. 脓液和坏死组织含大量PABA，局部应 先清创排脓 3. 禁与普鲁卡因合用（普鲁卡因体内代谢为PABA,降低磺胺疗效） 4. 人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。 Sulfonamides 【不良反应】 1、肾损害：多饮水；碱化尿液（NaHCO3）；老年、 肾功能不全慎用。 2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等， 3、造血系统：粒细胞?，血小板?，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5、神经系统：头晕、乏力 6、肝损伤：黄疸、肝功能减退。 磺胺嘧啶 【体内过程】 （1）在脑脊液中浓度高，与血浆蛋白结合率低； （2）肝代谢； （3）肾脏排泄； （4）肠道难吸收的随粪便排泄 【临床应用】 易通过血脑屏障 抑制脑膜炎球菌 （1）流脑 （2）泌尿道、呼吸道感染 （3）丹毒、蜂窝组织炎 甲氧苄啶（trimethoprin, TMP）1968 特点： 1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，由抑菌----杀菌。扩大抗菌谱，延缓耐药性。 复方新诺明：SMZ+TMP 双嘧啶片： SD：TMP（5：1） 增效联磺片：SIZ:SD:TMP（200:200:80） Fig. Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli. Number of bacteria (Arbitrary units) Hours 100 50 0 5 10 0 No drug Trimethoprim Sulfamethoxazole Co-trimoxazole 【临床应用】 复方新诺明 （TMP：SMZ=1：5） 伤寒 尿路感染 呼吸道感染 脑膜炎 软组织感染 败血症 复方新诺明 ①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似； ②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代