他汀药物安全性新进展.docVIP

他汀药物安全性新进展他汀类药物是最经典，最有效的降脂药物，现已广泛的应用于心脑血管疾病的二级预防。强化降脂的观念已逐渐深入临床。他汀类药物潜在的肝脏、肌肉、肾脏安全性，也是在其有效降脂之外值得我们去关注的。1 他汀的肝脏安全性2012年2月28日，美国食品药物管理局（FDA）首次提出在临床应用中，针对服用他汀的患者取消常规定期监测肝酶的规定，改为开始用药前和有肝功不良症状时，才需要监测肝酶。也就是说，他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑[1]。上述建议，是参考了著名的GREACE研究肝功能亚组分析，得出“阿托伐他汀显著改善轻中毒肝损伤患者的肝功能”[2]的结论，在2006年由美国国家脂质协会肝脏专家小组（NLA）提出的意见[3，4]。如此一来，就可以有效地避免了临床中过于关注肝酶升高而停用他汀，从而导致患者心脑血管事件危险性增加的现象。2 他汀的肌肉安全性随着2001年西立伐他汀因肌毒性问题退市[5]；2011年，辛伐他汀的肌毒性受到FDA警告；2012年，FDA对洛伐他汀的使用进行了限制……这一系列，他汀药物的肌肉安全性问题，也引起了广泛的关注。他汀类药物引起的肌肉相关不良事件包括肌痛，肌炎，横纹肌溶解等。2011年，最新FDA不良事件报告数据分析评估了四种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）的肌肉不良事件[6]。结果提示，不同他汀的肌肉安全性并不相同：瑞舒伐他汀与肌痛强相关；辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。而对44项阿托伐他汀高质量研究，共16495名患者的回顾性分析数据显示，无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生，仅1例患者CK升高10*ULN，且不伴肌肉症状，最常见的肌肉不良反应为肌痛，发生率约为4%，既阿托伐他汀他汀肌肉安全性良好[7]。2012年第二十三届“长城会”公布的阿托伐他汀在亚洲人群安全性临床研究[8]。该研究入选58项涉及亚洲人的临床研究，其中6项为长期研究（中位随访3.1-4.9年）；52项为短期研究（中位随访4-72周）。研究入选77949例患者，3191例为亚洲患者，2519例接受阿托伐他汀治疗。结果证实各治疗剂量（10mg/d-80mg/d）的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异）。这一系列的肌肉安全性问题，以及研究分析结果，无不提示着我们不同他汀之间存在着肌肉安全的差异性，在临床中应该更审慎的进行选择。3 他汀的肾脏安全性自1827年，Bright首先提出了脂质代谢异常与肾功能的关系，到1982年，Moorhead提出脂质毒性学说，该学说人为高脂血症市肾小球硬化发生和进展的独立致病因素[9]。再到现如今，脂质代谢紊乱对慢性肾病进展互为因果。CASE-J研究表明，肾脏疾病是CVD最重要的危险因素[10]。同时，CVD也影响中国CKD患者的预后：CVD死亡率占透析病人总死亡率的44.2%（上海）～51.0%（全国）[11]；ESRD主要死亡原因：CVD31%；中风20.3%；感染19.9%；其他28.8%（27个省登记资料）[12]。2013年最新更新的加拿大成人血脂异常诊断和治疗指南[13]， KDOQI指南更新（2012）[14]，以及2011ESC/EAS血脂管理指南[15]，均提出将中重度CKD患者列为高危和极高危，并明确了CKD患者的治疗目标值。指南的推荐进一步证实了心肾两大器官的相关性，也提示着我们在治疗心血管疾病的同时，应该也要关注肾脏保护。患者在诊疗流程贯穿始终存在不可避免的药物、造影剂对肾脏的损害。那么长期服用他汀的患者的肾脏保护就不更加不可以忽视了。在2010年6月底的欧洲透析和移植大会上，PLANET研究结果的公布再次引起学术界对瑞舒伐他汀肾脏安全性问题的关注。其中PLANET 1评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏的影响，而PLANET 2则是评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿病患者肾脏的影响。两个研究随访时间为52周，观察指标有患者的尿蛋白/肌酐比值、eGFR以及其他指标的改变。对尿蛋白排泄的影响，PLANET I 结果发现，与基线相比，阿托伐他汀显著降低12.6%（p=0.033）， PLANET 2 结果发现，阿托伐他汀降低了24.6%（p=0.003）；而瑞舒伐他汀与基线相比，无显著性差异。说明对蛋白尿的改善，阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀。更重要的是，PLANET证实了Jeffrey B.教授若干年前的猜测： PLANET 1研究中，服用瑞舒伐他汀20/40mg的患者，eGFR较基线下降明显，P=0.0002， 在PLANET2研究中，瑞舒伐他汀20/40mg的患者，eGFR同样较基线下降明显，P≤0.03， 而阿托伐他汀组下降没有