蒽环类药物相关研究进展.docVIP

蒽环类药物相关研究进展摘要：蒽环类药物是一种抗瘤谱广且高效的抗肿瘤药，对乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性。蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，属周期非特异性药，其主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性。随着G-CSF等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，其急性剂量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性剂量累积限制性毒性-心脏毒性严重限制了其在临床上的广泛和长期使用，使得复发或转移的肿瘤患者不得不使用其它药物治疗而影响治疗效果。表阿霉素（Epirubicin，EPI）是目前临床应用最为广泛的蒽环类药物，近年来在提高表阿霉素临床疗效与降低其心脏毒性反应方面进行了深入研究。关键词：表阿霉素；疗效；毒性；研究进展近年来随着靶向药物的研究进展，使许多肿瘤患者获益，但是临床工作中还有很多病人对靶向药物无效，需要用化疗药物治疗。蒽环类抗肿瘤药物是乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤辅助化疗的基石， 在联合化疗中应用有效率明显提高。目前很多乳腺癌辅助治疗的一线方案都包括了蒽环类药无[1]。蒽环类药物中表阿霉素具有较强抗肿瘤活性，临床上用于治疗乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、软组织肉瘤、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、急性白血病等[2]。但其具有明显剂量-效应关系，剂量累积有明显心脏毒性，心脏毒性有急性、亚急性、慢性、迟发性之分，急性及亚急性心脏毒性表现为心律失常、心肌梗死、心室功能障碍、心力衰竭及心包炎-心肌炎综合征；慢性心脏毒性以充血性心力衰竭、心肌病为主要表现，多不可逆，可发展为心力衰竭，病死率较高；迟发性心脏毒性多在结束化疗1年以上发生，以充血性心力衰竭、心律失常、隐匿性心室功能障碍多见，多于应激状态下发病，如手术、感染、妊娠等[3，4]。且传统的小分子化疗药缺乏特异性，可杀伤正常组织细胞。因而实现药物的靶向传递， 提高患者对药物的耐受性， 拓宽现有药物的临床应用范围成为近几年的研究热点。下面我们以表阿霉素为代表，对提高此类药物疗效及降低其心脏毒性相关研究进展进行综述。1 改变表阿霉素剂型1.1脂质体表阿霉素 脂质体由于具有生物相容性好、制备工艺简单、药物包封率高等优点，受到研究者的广泛关注[5，6]。但其有粒径偏大、稳定性差、药物易渗漏、难以功能化等缺点，从而限制了脂质体技术的进一步应用。国内外学者已采用多种方法改善传统脂质体稳性差的缺点，如采用二氧化硅分子层包壳、高分子物质替代小分子磷脂等[7，8]。目前具有稳定性、靶向性和细胞内导入能力的脂质体如PH敏感脂质体、热敏脂质体、磁性脂质体、超声波敏感脂质体等有望应用于临床。加载长循环脂质体的表阿霉素是目前研究热点之一。聚乙二醇（PEG）长循环脂质体能克服普通脂质体容易吸附在血浆蛋白及网状内皮系统（RES）丰富的肝、脾等器官被较快速清除的不足。NC-6300是表阿霉素通过一个酸性不稳定腙键以共价键形式与聚天冬氨酸聚乙二醇结合的聚合物；有研究表明[9]，在Hep3B肝癌小鼠模型，与表阿霉素相比，NC-6300按10mg/kg剂量注射至荷瘤小鼠体内，测定不同器官内EPI释放百分数，在肿瘤组织中58.3%，肝脏21.7%，脾脏 19.5%，肺 48.3%，心脏 56.9%；传统EPI在心脏最大浓度高于NC-6300。但NC-6300在心脏的释放百分数较高，仍存在较大的心脏毒性。Harada等[10]研究也表明NC-6300在治疗荷MDA-MB-231人乳腺癌细胞小鼠时，显示出比传统表阿霉素更好的疗效。Gardikis将树状大分子与脂质体技术结合，制备出一种脂质体控释系统（MLCRS），该新型载药系统包载多柔比星，不仅增强了药物靶向性，与传统脂质体制剂相比还具有明显的缓释效果，更高的治疗指数[11]。热敏长循环脂质体是在脂质体双层膜上装上抗体、糖残基、激素、受体配体等归巢装置， 能识别特定的靶器官，并释放出药物而发挥作用的脂质体。有研究表明[12]，含有热敏脂质体（LTSL）长循环盐酸表阿霉素（EPI）在体外43°C环境温度下90%以上的表阿霉素4min内释放出来，在37°C环境温度下，60min后仅有少于5%表阿霉素被释放出来。而传统脂质体表阿霉素和非热敏脂质体表阿霉素（EPI -NTSL）在43°C时释放的表阿霉素少于5%；在大鼠体内的药代动力学研究结果表明，热敏脂质体表阿霉素（EPI-LTSL）不仅使表阿霉素循环时间显著延长，而且在体内的浓度比EPI-NTSL和表阿霉素溶液高。上述研究表明，脂质体表阿霉素在体内循环时间长，半衰期延长，血药浓度明显提高，这可能是脂质体表阿霉素可提高表阿霉素抗肿瘤活性的原因。Lin等[13]通过小鼠HT-29肠道肿瘤模型，比较游离蒽环类药物与脂质体蒽