抗癌药物发展策略20071029.ppt

抗癌药物发展策略 付剑江 药学院 药理学科组 Jianjiang.fu@ 抗癌药物发展策略 认识肿瘤 1、一般性认识 2、发病机制 3、癌基因与抑癌基因 4、信号转导与肿瘤 抗癌药物研究的发展与发展策略 1、肿瘤化学预防药物的研究 2、肿瘤分化诱导剂的研究（细胞分化与肿瘤） 3、肿瘤侵袭及转移药物的研究（肿瘤转移） 4、克服肿瘤耐药的药物研究（耐药机制） 分子靶向药物的发展策略 认识肿瘤——几个一般性概念 肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤 癌症：恶性肿瘤（广义） 恶性肿瘤：癌与肉瘤 　　　癌：来源于上皮组织，易经淋巴道转移 　　　肉瘤：来源于间叶组织，易经血液播散，如纤维肉瘤； 　　　白血病：血液系统的肿瘤，多起源于白细胞的恶性生长 认识肿瘤——肿瘤表现 １、细胞失去控制的异常生长； ２、对邻近正常组织及身体的远处其他部位的侵犯（转移，metastasis） 3、与其来源组织细胞有相似的形态和功能， 　　相似性：肿瘤的分化程度 差异：分泌功能、表达癌胚抗原等 认识肿瘤——肿瘤认识的发展 中医对肿瘤的认识 西医对肿瘤的认识 化学、物理因素致癌 分子肿瘤学的发展、建立（多基因、多步骤的疾病） 认识肿瘤——肿瘤多因素多步骤发病机理 化学致癌 物理致癌 致瘤病毒 遗传因素 肿瘤发病的多阶段 直接致癌物 与人体细胞直接作用 不需代谢 致癌力强 作用快速 间接致癌物与促癌物 间接致癌物须经微粒体酶活化，形成化学性质活泼的致癌物；如多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素 DNA加和物的形成 致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组DNA，导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加和物； 共价形式与非共价形式； DNA损伤：碱基的替换、缺失、插入、颠换、烷化（甲基硝基亚硝胍，MNNG）；DNA交联、断裂； 突变：移码突变、点突变从而影响DNA的复制与转录，促使细胞发生恶变 2、物理致癌 电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、α粒子等的辐射。 同位素的辐射；紫外线的照射等 机理：产生电离，形成自由基，破坏正常分子结构而使生物靶受伤。 3、致瘤病毒 致瘤病毒的概念及主要特征 与人类肿瘤相关的致瘤病毒 致瘤病毒致瘤的分子机制 致瘤病毒的概念及主要特征 与肿瘤相关的病毒 病毒的分类 DNA肿瘤病毒 RNA肿瘤病毒 DNA肿瘤病毒 分类： 乳-多-空病毒：SV40 腺病毒： 疱疹病毒 乙型肝炎病毒 痘病毒 DNA肿瘤病毒 人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌 HPV：80多个亚型，大部分亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣相关 HPV16、HPV18：宫颈癌关系密切，E6、E7（HPV的癌基因）与P53、Rb基因（抑癌基因） RNA肿瘤病毒 与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性RNA病毒主要是逆转录病毒，与癌基因关系密切 HTLV与ATLV： HTLV：人T细胞白血病病毒 ATLV：成人T细胞白血病病毒 编码两个反式作用蛋白Tax与Rex，可诱发多发性间质瘤。 致瘤病毒作用的分子机制 （1）、病毒编码产物模拟细胞内的分子信号 致瘤病毒作用的分子机制 致瘤病毒作用的分子机制 （2）、病毒编码产物激活细胞信号转导途径 EBV还可表达另一种基因BZLF1（BamH1 Z leftward reading frame）基因，其编码产物为一种反式激活蛋白Z蛋白，该蛋白可以激活MAPK、P38及JNK通路 致瘤病毒作用的分子机制 4、遗传因素 两次突变学说（two-hit hypothesis） 5、肿瘤发病的多阶段Colorectal cancer (CRC) 5、肿瘤发病的多阶段 癌基因与抑癌基因 癌基因（oncogene）就是存在于人或其他动物基因组中，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因，具有增加癌源性或转化潜能，一旦活化就能导致正常细胞癌变。 癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因，即病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或称细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）。 癌基因的发现 1911年， Reyton Rous 报道将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细胞滤液含致病原，可传播肿瘤。 Rous提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒。 这种感染性颗粒后来