临床药物开发的挑战和机遇13.pptVIP

临床药物开发的挑战和机遇 Arthur J. Atkinson, Jr., M.D. Adjunct Professor Department of Molecular Pharmacology and Biochemistry Feinberg School of Medicine Northwestern University 临床药物开发讲座的目的 10年来向FDA提交药品和生物制品申请的趋势 新药上市申请（NDA）提交数量减少的原因 药品研发越来越困难，成功率降低，唾手可得的果实减少 大的制药公司减少 管理负担和成本增加 药品研发过程效率低 制药企业兼并: N = 9 → N = 1 新药开发的后发现阶段 药物开发过程中的化合物淘汰* 药品开发各阶段的成功率* 临床开发成本* 每个获得许可的药物的成本* 几个近期研发药物的临床开发计划* 临床药物开发讲座的目的 这种支出产生了什么?* “我们卖的仅仅是药品说明书, 药品只是赠品 !” 药品标签的核心作用 目前药品标签中包含的信息内容 药物剂量未考虑的病理生理因素* 有的放矢的药物开发方法* 无论何时决定要开发一个化合物, 开发计划的两个基本要素是目标产品简介（TPP）和目标产品说明书（TPI）。 TPP: 化合物的特殊目标，包括毒理学，药物的开发，生产，临床研究，临床安全等等 ( 40 – 80页) TPI: 化合物的标签草案，随数据积累而增补 (3 – 10页) 目标产品简介(TPP) * FDA 对于目标产品开发的目标* 目标产品说明书（TPI）对于申办方的用处 临床药物开发讲座的目的 PHASE I 目标 剂量比例 消除相 T? 对于口服给药有足够的生物利用度 代谢方式 药理活性的证据 稳态方程 苯妥英 PHENYTOIN剂量和血浆药物浓度的关系* 血浆浓度与苯妥英 PHENYTOIN剂量的“通常”关系 假设的一期临床试验结果 伪剂量的依存性 凝血因子药代动力学* PHASE II目标 “概念”的证据 治疗有效性 令人满意的早期安全数据 量效关系 生物标记 临床终点 用药频率 辛伐他汀SIMVASTATIN 量效研究 在PDR 审核的基础上，上市后药物的剂量改变* PDR 和医学文献之间的剂量差异* PHASE III目标 关键试验 确认功效 安全评价 群体药代或专题研究 器官机能失调的影响 药物相互作用 与标准治疗比较 评价生物标记 VS. 临床终点 辛伐他汀SIMVASTATIN的存活研究 所有原因造成死亡的KAPLAN-MEIER曲线* PHASE IV目标 新的适应症 活性药物比较试验 新患者群体 儿科 (See FDA Guidance*) 怀孕妇女 (See FDA Guidance*) 药物禁忌 PHASE IV 研究: ARA-C “无效” * 申办者: AIDS临床试验组 目标: 评价进行性多病灶脑白质病病人鞘内注射(IT) 阿糖胞苷 (ARA-C) 的有效性 多病灶脑白质病 (MFL) 阿糖胞苷 (ARA-C) 标示的适应症 IV 期临床研究的原因 病人招募 鞘内注射给药方案: 19 例 鞘内重复给药不是件简单的事情 泵安置示意图 贮液囊储库放置点 研究设计的要素 最广泛使用的生物标记/替代终点 药物浓度可以作为基因药物在临床有效性和毒性方面的替代* 鞘内两性霉素B的药代动力学 鞘内两性霉素B药代动力学的分析模型 鞘内阿糖胞苷药代动力学 模拟阿糖胞苷鞘内给药方案 阿糖胞苷鞘内给药在伴随HIV感染的进行性多灶性白质脑病 的“失败” * 临床药物开发讲座的目的 药品开发过程中的决策制定 推进－不推进的决策 影响较小的决策 为什么药物开发会失败 不适合的生物制药学特性 不适合的临床药代动力学 用于人体无药理作用 面临超出预料的毒性 * Ronald E. White, Bristol-Myers Squibb (From Good Ligands to Good Drugs, AAPS-NIGMS Symposium, February 19-21, 1998) 推进－不推进的决策 多化合物环境 组合化学 高通量筛选 临床开发成本驱使的早期淘汰模式 药物开发过程中的化合物淘汰* 理想的化合物淘汰分布* 药品开发各阶段的成功率* 药品开发过程中的决策制定 推进/不推进决策 影响较小的决策 市场战略中的三个最重要的考虑因素 差别 差别 差别 一个假设的抗生素药物的敏感性分析 延长产品的生命周期 后市场策略 开发新适应症 获得儿科标签 专利权期满策略 从处方药向非处方药转换 通用药特许权 管理思