解整合素―金属蛋白酶 33与慢性阻塞性肺疾病关系的研究现状.docVIP

解整合素―金属蛋白酶 33与慢性阻塞性肺疾病关系的研究现状 　　摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是不完全可逆、气流受限为特征的疾病，目前理论认为该病与个体因素及遗传因素相关，气道结构改变为该病主要病理表现。近几年，解整合素-金属蛋白酶33（A distintegrin and metalloproteinase 33）被发现是ADAMs中的成员，ADAM33基因多态性和气道的结构改变有关，可以引起COPD的发病。本文就遗传和ADAM33基因与COPD发病的关系进行综述。 　　关键词：慢性阻塞性肺疾病；ADAM 33；基因多态性 　　慢性阻塞性肺疾病（COPD）表现为气流受限呈进行性发展，且不完全可逆[1]。COPD是多种基因共同作用，基因与环境因素相互影响、发展的气道慢性炎症病变。在COPD患者缓解期，我们仍然可以发现气道内有以中性粒细胞为主的炎症细胞浸润，炎症介质及细胞因子均有所增加，如白细胞介素8（IL-8） 、IL-6等[2]。 　　1 COPD的发生发展与遗传因素 　　目前，已有不少研究都表明了COPD的发病具有明显的家族聚集现象，但是并没有研究证明其符合孟德尔的遗传定律[3]。 Webster[4]等对双胞胎的研究证明了肺功能的差别同遗传因素的作用较为密切。随后Silverman[5]等人的相关研究更加证明了遗传因素在COPD发病中所起到的作用。分子生物学、遗传学的发展，给了我们很大的帮助，我们可以从这两个方面对COPD的发病机制作进一步研究，特别是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）现象的发现让我们对遗传因素的认识更为深刻。因此，SNPs也毫无疑问的成为了当前研究的热点之一。某些遗传基因位点的多态性改变了mRNA 的稳定性，改变了基因的表达，改变了蛋白的结构，这些改变可能会造成患者肺功能的下降，进而可能会导致COPD的发病。 　　ADAM （a disintegrin and metalloproteinase）是20世纪90年代发现的一类膜蛋白，它们锚在细胞的表面，并且有众多的功能。目前，关于ADAM的家族已经发现30多种，它们不但影响人体的多种生理功能，而且在疾病的发生及发展中发挥着重要的作用。 　　ADAM家族蛋白包括表皮生长因子、解整合素等8个结构域[6]。其生理功能如下：①传导信号，激活细胞增殖；②将细胞分解成外基质，与气道的重构有关；③影响细胞或间质细胞与基质之间的相互作用；④刺激气道的间质细胞的增殖分化；⑤增加成纤维细胞移动性。前结构域是该基因的重要部分，在ADAM蛋白的活化时间中起着关键的作用。活化的ADAM蛋白具有强大的水解功能，几乎能够消化所有的蛋白质，包括纤维结合素等。解整合素结构域同整合素整合到一起后，对细胞的移动、粘附等有很强的抑制作用，因此该区域对于蛋白的脱落有着重大的作用。胞浆结构域位于该基因的C端，变异性较大。该区域含有酪氨酸残基，它可以作用于胞浆内的部分蛋白质，也就说明ADAM家族可能参与了蛋白质在胞内的传导[7]。 　　研究表明，在多种生物体内，均有ADAM家族广泛存在，如人类的肺组织[8]。ADAM8主要在免疫细胞中表达及作用，因此对炎症发生、发展有很大的作用[9]。 　　2 ADAM33与COPD 　　2.1 ADAM33与肺功能 早在2002年，研究证实，哮喘和气道高反应性与ADAM33基因有关。该基因具有高度多态现象，最初我们集中于多人群哮喘的发生与其多态性的研究，也已经证实其与哮喘的发生有关。近几年进一步的研究表明其多态性与患者肺功能下降有一定关联，说明ADAM33基因多态性不仅与支气管哮喘发生、气道结构改变相关，而且可以造成气道功能改变。相关研究提出，在ADAM33基因中，基因多态性与吸烟的慢性阻塞性肺疾病患者及肺功能通气较低与相关[10]，这些基因位点如Q-1位点、S1位点。 　　因此，可得出ADAM33基因的某些多态位点对慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能的下降有着显著的影响。 　　2.2 ADAM33与气道重塑及气道炎症 ADAM33选择性表达于间充质细胞中。研究表明，气道的结构改变尤其是重塑可能与其这种表达有关[11]。还有研究发现，慢性阻塞性肺疾病的发生与ADAM33基因多态性相关，并且肺功能和气道的炎症细胞比例的改变也与其多态性特点相关[12]。 　　哮喘和慢性阻塞性肺疾病与ADAM33基因多态性相关，有人认为气道重构致气道结构改变相关。ADAM33的金属蛋白酶刺激气道间质细胞的增殖能力，在上皮基底膜聚集大量成纤维细胞，进一步参与气道重构。同时有研究认为，细胞外基质可被金属蛋白酶分解，肺泡结构被破坏，进一步出现气道气流受限和肺弥散功能下降[13]。 　　3展望 　　慢性