中国汉族人食管鳞状细胞癌易感基因定位研究课件.ppt

全基因组曼哈顿图（937 病例/692对照） 选 点 选 点 结果提示 免疫组化发现随食管癌变过程的进展，即正常→癌前病变→浸润癌各级组织中PLCE1蛋白阳性表达率逐渐升高 进一步提示：PLCE1的遗传变异在食管癌变过程中起重要作用，PLCE1可能是中国汉族人食管鳞状细胞癌的致病基因 下一步工作计划 增加样本量，再筛出几个易感基因 将所发现的易感基因在世界各地样品进行验证，找出种族差异 进行现场研究，用于食管癌早筛 相关功能研究，靶向药物的研制 GWAS临床应用 这是验证的数据情况。 基因定位情况。 两个位点的功能情况。 单基因病的特点。单基因遗传病简称单基因病是指单一基因突变引起的疾病。符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病 本研究的入组标准。 资料及血样收集。 复杂的统计学处理。 * 食管癌的另一个流行病学特征是明显的家族聚集现象。这是一个典型的高发食管癌家族，23名家族成员中有15个食管癌患者，占到65%。 * 那么、这就给我们提出了一个问题：遗传因素和环境因素究竟熟重熟轻？相互之间如何起作用？是食管癌研究的重大课题，也正是本课题设计的研究内容。 * 基因与基因，基因与环境的交互作用分析 从DNA双螺旋结构提出到人类基因组计划HGP完成历时50年，再到2005年HapMap计划完成。这三个事件是遗传学研究的里程碑。 * 全基因组关联分析的基础是HapMap计划。如果没有2005年HapMap计划的完成，全基因组关联分析也就无从谈起。因此、 HapMap计划是全基因组关联分析的基础。 * 举例：这里等位基因C在对照中的频率是35%，病例中是55%。基因型CC病例中的比例是30.25%，高于对照的12.25%。统计分析达到显著性标准，就可以说等位基因C与疾病相关联。Allele---------等位基因。 那么，PLCE1蛋白表达究竟是什么情况呢？从柱状图可以看出：随着食管癌变过程的发展，即正常→癌前病变→浸润癌各级组织中PLCE1蛋白阳性表达率逐渐升高，分别为(41%，24/59)、(82%，108/131)、(83%，114/138)，有非常显著的统计学差异（P<0.01)。 研究了在目标SNP和基因位点处相关区域的重组和链锁不平衡类型 两个易感基因分别定位 phospholipase C epsilon 1 (PLCE1), 10q23 chromosome 20 opening reading frame 54 (C20orf54), 20p13 基因定位 两个易感基因和肿瘤密切相关 PLCE1（磷脂酶基因亚运型）对多种恶性肿瘤的发生、发展、转移有促进作用 C20orf54（核黄素转运基因）调节人类核黄素的转运，而核黄素缺乏是增加食管鳞状细胞癌发生的重要风险因子 PLCE1蛋白表达在不同病变组织差异显著 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 正常组织 食管鳞癌 癌前病变 % P=2.08E-13 阳性 阴性 食管癌变各阶段免疫组化染色 DYS NOR CIS SCC 王立东，周福有，等 ADH1B位于4q21-23 ALDH2位于12q24 两个基因都与酒精代谢有关 日本食管鳞癌GWAS结果 增加食管鳞癌发病风险 GWAS 重复验证 明确基因和基因产物 确定功能 开发基因靶向治疗药物 开展个体化治疗 开发诊断试剂 为临床诊断服务 设计预防干预手段，证实基因对疾病的作用 为疾病预防提供指导 未来的发展——后GWAS时代 基因与基因、基因与环境的交互作用 测序：全基因组、候选区域 基因表达研究 蛋白产物：结构、功能 动物模型研究：基因敲除、基因导入 未来——临床与基础相结合 临床研究 基础研究 苏通斜拉桥 谢谢! 祝大家工作顺利身体健康！ * 尊敬的主席，各位评委，大家上午好。我今天向各位老师汇报的博士课题题目是：中国汉族人食管鳞状细胞癌遗传倾向及易感基因定位研究 * 这又是一个典型的食管癌高发家庭。老大老二是同孪双胞胎， 45岁，老三是同胞弟弟，39岁，兄弟三人半年内相继患病，都在08年手术，2个已死亡。 * 影响食管癌的环境因素复杂，多种因素有关。在食管癌高发区，近半个世纪经济状况、饮食结构都发生了翻天覆地的变化，但食管癌的发病情况并无明显改善。 * * * 我们已经明白：遗传和环境因素相互作用共同导致了食管癌的发生。但真正的病因及发病机制仍不清楚。 * 提到全基因组关联分析，有必要对遗传学知识进行简要复习。 * 多基因遗传病又称多基因病，也称常见疾病、复杂疾病，由多个微效基因与环境因素共同作用所致，图中疾病风险及特征变异由许多微效变异（黄色）及环境因素（蓝色）导