酮亮氨酸钙 03.doc

化学药品注册分类6 第一部分 综述资料Ⅰ―3 α-Ketoleucine Calcium 立题目的与依据 研究机构： 地 址： 邮政编码： 资料编写人： 资料完成日期： 原始资料保存处： 联系人： 联系电话： 药品注册申请人： 资料3立题目的与依据 一、品种的一般情况 通 用 名酮亮氨酸钙 英 文 名α-Ketoleucine Calcium [化 学 名] 4-甲基-2-氧代戊酸钙汉语拼音Tongliang’ansuangai [结 构 式] [分子式] C12H18CaO6 [注册分类本品已在中国上市销售根据《药品注册管理办法》，本品属化学药品第类即已有国家药品标准的原料药。酮亮氨酸钙在体内利用非必需氨基酸的氮转化为亮氨酸而发挥作用亮氨酸为人体8种必需氨基酸之一，属支链氨基酸。L-亮氨酸是复合氨基酸静脉注射液不可缺少的原料，对于维持危重病人的营养需要，抢救患者的生命起着积极的作用。同时作为支链氨基酸，因其氧化速率较快，在体内分解产生ATP的效率高于其它氨基酸，从而用来补充大运动量引起的能量消耗，减轻由此引起的中枢神经系统的疲劳反应，减少高强度运动造成的蛋白质分解。 二、立题背景 营养治疗一直是延缓慢性肾病 (CKD)进展、缓解尿毒症症状的一种有效措施。而根据Brenner的“超滤学说”理论，残余肾单位的过度滤过，引起球内压力增高，同时增加肾小球滤过率，使残余肾单位劳损，造成慢性肾脏病的不断进展与恶化。其中，饮食蛋白的含量是调节肾小球滤过的最主要因素。因此，饮食疗法的目的不仅仅在于减少尿毒症的症状，还在于保护残余肾功能。 由德国Fresenius公司开发并于年进口中国的复方α-酮酸片(开同)，为解决上述问题提供了可行性依据，它是含4种α-酮酸酮酸、1种α-羟基酸5种必需氨基酸的复合制剂，其特殊的药理作用弥补了氨基酸在体内会增高肾小球滤过率和尿白蛋白排泄的不足。多年来，大量的临床研究证实，开同临床作用的多效性具有不可替代的优势。 2005年，国际专家委员会会议就CKD患者的酮酸疗法达成共识，肯定了补充酮酸/氨基酸的低蛋白饮食在慢性肾脏病治疗中的积极作用，认为一份设计良好的饮食治疗方案，作为整个治疗计划的一部分是安全的，不会引起营养不良；它可改善与肾功能不全有关的代谢异常；可有效延缓CKD进展，延长必须通过透析治疗尿毒症症状前的时间；同时可大量节约医疗费用，并改善透析前期病人的生活质量。 据中华肾脏病学会天津分会提供的资料，最新调查结果显示，我国40岁以上人群慢性肾病患病率高达8%9%，且发病仍呈增高趋势。 在国外，尿毒症患者每人每年透析费用需约50万元人民币，肾移植患者每人每年需约32万元人民币。在我国，尽管透析费用仅约为发达国家的1/10，但对于普通家庭仍是难以承受，我国大多数尿毒症患者目前还无法得到及时有效的透析治疗。因此在我国，尿毒症患者对于肾替代疗法之外的治疗措施的需求更为迫切。 开同目前在国内外市场尚无同类产品，自进口16年，每年的增长都超过20％左右。作为开同的主要原料之一，酮亮氨酸钙于2004年进口中国，进口注册证号目前国内厂家尚无生产和销售。 因此，酮亮氨酸钙的开发有利于进口酮酸制剂的本地化，从而可以更好地服务于国内患者。酮亮氨酸钙的开发，将会为社会和生产企业带来良好的效益。 三、品种的特点 酮亮氨酸钙在体内利用非必需氨基酸的氮转化为亮氨酸而发挥作用。 亮氨酸为人体8种必需氨基酸之一，属支链氨基酸。L-亮氨酸是复合氨基酸静脉注射液不可缺少的原料，对于维持危重病人的营养需要，抢救患者的生命起着积极的作用。同时作为支链氨基酸，因其氧化速率较快，在体内分解产生ATP的效率高于其它氨基酸，从而用来补充大运动量引起的能量消耗，减轻由此引起的中枢神经系统的疲劳反应，减少高强度运动造成的蛋白质分解。 动物药效学研究 1. 对运动大鼠和小鼠蛋白质代谢的影响 支链氨基酸(BCAA)主要在肌肉中代谢，运动状态下，它即可作为供能物质，又具有调节蛋白质合成的作用。 利用15N-甘氨酸稳定同位素作为示踪剂，观察动物在游泳运动条件下的氮平衡、氨基氮流率、蛋白质合成率和分解率，以及心肌、肝脏、股四头肌的蛋白质代谢状况。结果，补充BCAA使整体氨基氮流率、蛋白质合成率、更新率有不同程度增高；BCAA可调节运动对心肌、肝脏蛋白质代谢的影响，使骨骼肌的氨基氮流量增高明显。研究表明，补充BCAA可调节运动状态下机体蛋白质代谢，使运动状态的骨骼肌氨基氮流率增高。 2. 对运动大鼠心肌、骨骼肌代谢的影响 将雄性Wistar鼠随机分为正常对照组、游泳对照组和BCAA游泳组，除BCAA游泳组饲料添加BCAA外，其余两组均摄食普通