蛋白质折叠与朊毒.docVIP

·综 述· 朊蛋白和蛋白质折叠病 1343820 郝梦娇 摘要 肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构, 包括二级结构和三级结构两个主要层次。正确的三维空间结构, 对其生物活性的表达是至关重要的。三维空间结构出现错误使机体产生的疾病为“折叠病”，本文主要讲述了“折叠病”中具有代表性的朊蛋白病的分类、临床表现以及致病机理。 关键词 蛋白质折叠病 朊蛋白 生化特性 机制 1 前言 蛋白质分子只有处于它自己特定的三维空间结构的情况下,才能获得它特定的生物活性；三维空间结构稍有破坏,就很可能会导致蛋白质生物活性的降低乃至丧失，蛋白质功能也会随之改变，甚至使机体产生疾病，我们称这类蛋白质分子的氨基酸序列没有改变, 只是其结构或者说构象有所改变而引起的疾病为“折叠病”。朊蛋白病（prion disease）便是其中一类由于朊蛋白错误折叠而引起的致死性神经变性疾病。其特征是细胞内正常朊蛋白变构成致病性朊蛋白，在神经元及非神经细胞中异常聚集，进而引起大脑皮质、基底节等处神经细胞脱失，呈海绵状改变，因此也称此病为可传播性海绵状脑病（TSE）。朊蛋白病包括人类朊蛋白病和动物朊蛋白病。根据人类朊蛋白病的流行病学特点可分为3种类型，分别是散发性（85%-90%）、遗传性（10%-15%）及获得性（1%），包括Creutzfeldt-Jakob病、Kuru病、Gerstmann-Strussler综合征和致死性家族性失眠症等。动物朊蛋白病包括羊瘙痒病、牛海绵状脑病、传染性水貂脑病、鹿的慢性消损病、猫海绵状脑病等。动物朊蛋白病均由接触感染动物或喂食被感染的饲料引起。目前朊蛋白病仍没有延缓疾病进展的有效治疗手段。 2 蛋白质折叠与“折叠病” 2.1 蛋白质折叠 蛋白质是生命机体的基本组成部分，它是连接分子运作和生物功能的一个主要组成部分。蛋白质是由氨基酸组成的链状生物大分子，氨基酸与氨基酸之间通过缩水作用而形成肽键,进而形成多肽链。众所周知,蛋白质在生物体内占有特殊的地位。在生物体内,生命信息的流动可以分为两个部分:第一部分是储存于DNA序列中的遗传信息通过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中,这是一维信息之间的传递,三联子密码介导了这一传递过程；第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧链叠集等折叠过程形成非常特定的复杂的空间结构,同时获得生物活性,从而将生命信息表达出来；而蛋白质作为生命信息的表达载体,它折叠所形成的特定空间结构是其具有生物学功能的基础,也就是说,这个一维信息向三维信息的转化过程是表现生命活力所必需的。根据安芬森(Anfinsen)原理,每一种蛋白质分子都有自己特定的氨基酸组成和排列顺序,蛋白质一级结构的氨基酸序列包含和确定了其三维折叠结构的全部信息,即一级结构决定了蛋白质的高级结构。蛋白质的折叠就是指一个蛋白质从它的变性状态转变到它的特定的生物学天然构象的过程。在这一过程中,除了共价二硫键之外,主要是氢键、范德华力和盐键等一些非共价键的断裂和形成。蛋白质折叠包含以下两个方面的内容:(1)变性的蛋白质或多肽链的折叠；(2)通过三联密码翻译成的氨基酸序列链(新生肽链)的折叠。由蛋白质的一级结构生成三级结构的折叠过程也是非常复杂的,包括二级结构的初步形成、疏水塌缩、侧链的簇集、折叠中间体的形成、脯氨酸的顺反异构等等过程。 2.1 “折叠病” 机体内, 蛋白质必须折叠成合适的结构才能正确地发挥其功能, 然而蛋白质折叠成精确而紧密的结构是一个复杂而容易出错的过程。一般发生错误折叠的蛋白质会被运送到细胞的再循环“垃圾箱”中。但如果发生错误折叠的蛋白质过多,则会使再循环机制无法应付,导致废弃蛋白质不断积累、聚集,最终会引起或有助于引起阿尔茨海默氏症在内的若干种神经退化疾病。我们称这种蛋白质分子的氨基酸序列没有改变, 只是其结构或者说构象有所改变而引起的疾病为“折叠病”，即所谓的“构象病”。由于蛋白质折叠异常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常运转到位所引起的疾病有老年性痴呆症(蛋白质构象变化)、囊性纤维病变(蛋白质不能折叠)、家族性高胆固醇症(蛋白质错误折叠)、家族性淀粉样蛋白症(蛋白质沉淀)、某些肿瘤、白内障等等，其中本文主要讲述的朊蛋白病便是比较典型的一类蛋白质折叠病。由于分子伴侣在蛋白质折叠中至关重要的作用,分子伴侣本身的突变显然会引起蛋白质折叠异常而引起折叠病。随着蛋白质折叠研究的深入,人们会发现更多疾病的真正病因和更针对性的治疗方法,设计更有效的药物。现在发现有些小分子可以穿越细胞作为配体与突变蛋白结合,从而使原已失去作战能力的突变蛋白逃逸“蛋白质质量控制系统”而“带伤作战”。这种小分子被称为“药物分子伴侣”,有希望成为治疗“折叠病”的新药。新生肽的折叠问题或蛋白质折叠问题不仅具有重大的科学意义，除了上面提到的在医学上的应用价值外，