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一氧化氮与炎症性关节疾病 关键词：一氧化氮关节疾病炎症 　　一氧化氮是由L-精氨酸胍基氮经NO合酶的催化发生氧化而形成。NO既兼有第二信使和神经递质的功能，又是效应分子，介导和调节多种生理和病理过程〔1，2〕。Stadler等〔3〕于1991年用白介素1或内毒素诱导软骨细胞合成NO，提供了软骨代谢涉及NO的最早证据。1992年Farrell等〔4〕发现在类风湿关节炎和骨关节炎病人的滑膜液和血清中可检测到大量NO代谢产物亚硝酸盐，推测NO可能参与这二种疾病关节炎症的病理过程。以后诸多学者〔5，6〕使用NOS抑制剂等工具药对多种关节炎动物模型进行了研究，证实NO是这些关节炎发病过程中的一种重要炎症介质，由此推动了NO与炎症性关节疾病关系的深入研究。本文就NO涉及炎症性关节疾病以及有关药物治疗方面的进展作一综述。 　　1　NO参与炎症性关节疾病的发病过程 　　　关节炎病人：RA和OA滑膜液或血清中NO－2含量以及尿中硝酸盐或NO－2/NO－3排出量均高于正常人〔4，7～9〕。强的松龙/kg口服，连续2～4周，不但降低RA患者C反应蛋白、血沉、晨僵时间与关节疼痛指数，而且还明显减少尿中NO－3排出。给活动期RA患者甲基强的松龙冲击治疗，1g/d，连续3天，第4天患者滑膜液中S-亚硝基蛋白含量明显减少，且与患者症状、体征以及实验室指标改善呈明显正相关，表明NO可能参与炎症性箋范文之家提[http:// 亟诩膊〉姆⒉」獭? 　　　关节炎动物模型：NOS抑制剂NG-硝基-L-精氨酸甲酯或NG-单甲基-L-精氨酸，不仅降低佐剂性关节炎大鼠不同时期尿中NO－2/NO－3含量，而且减轻相应时间的足肿胀度、踝关节滑膜炎和软骨损伤等病理变化〔6〕。Cannon等〔10〕动态比较了AA大鼠和胶原性关节炎大鼠的发病程度与体内NO－3排出量的关系，发现两者的高峰时间不同，且后者均先于前者。在关节炎发病的不同阶段，AA大鼠尿中NO－3含量均明显高于CIA大鼠，其关节、肝和脾脏中诱导型NOSmRNA表达水平明显高于CIA大鼠，表明NO在两种关节炎模型中所起的作用存在差异。其他关节炎模型，如MRL-lpr/lpr小鼠可自发形成关节炎，其尿中NO－2/NO－3排出以及腹腔巨噬细胞iNOSmRNA表达均明显增多〔5〕。iNOS基因敲除小鼠对角叉菜胶诱导炎症反应的敏感度降低〔11〕。给大鼠膝关节腔注射NO供体药亚硝基铁氰化钠，不但引起膝关节肿胀，还可引起滑膜炎等病理变化，进一步证实了NO作为一种炎症介质直接参与了炎症反应和关节损伤过程〔12〕。 　　2　NO参与炎症关节损伤的作用机制 　　生理条件下，NO通过激活鸟苷酸环化酶催化GTP产生cGMP发挥作用〔2〕。NO参与炎症反应和关节损伤是通过以下途径实现的。 　　　NO促进其他炎症介质的释放 　　　前列腺素E2：Salvemini等〔13〕报道，NO可通过激活环氧酶促进PGE2产生。体外实验结果〔14〕表明，L-NMMA可浓度依赖性拮抗IL-1，抑制软骨细胞增殖反应和促进PGE2产生，而SNP可诱导软骨细胞产生PGE2并抑制其增殖反应，提示IL-1的上述作用是通过NO介导的。相反，IL-1体外主要促进滑膜成纤维细胞增殖反应，这是由于IL-1诱导滑膜成纤维细胞产生NO明显低于软骨细胞，从而对滑膜成纤维细胞PGE2的产生无明显促进作用〔15〕，这有助于解释RA滑膜成纤维细胞高度增殖形成血管翳以及关节软骨的破坏作用。 　　　炎性细胞因子：RA滑膜液中NO－2与TNF-α等细胞因子含量明显增高。NO供体药S-亚硝基乙酰青霉胺可浓度依赖性促进RA滑膜细胞产生TNF-α〔16〕。另一NO供体药S-亚硝基谷胱甘肽亦可明显促进INF-γ和脂多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α和IL-1α〔17〕。提示，NO对RA关节损伤作用可能与其促进TNF-α和IL-1α产生有关。 　　　增强金属蛋白酶活性 　　IL-1β、TNF-α和内毒素联合应用能分别诱导人或牛软骨细胞产生NO和增强金属蛋白酶活性。L-NAME可抑制其NO产生及金属蛋白酶活性。SNAP可浓度依赖性诱导软骨细胞金属蛋白酶活性增强，表明NO可增强金属蛋白酶活性〔18〕。金属蛋白酶激活可引起软骨基质降解。IL-1诱导软骨释放NO并促进软骨基质蛋白多糖的降解可能与此途径有关。 　　　与　　过氧亚硝酸根离子有直接毒性作用，可使含酪氨酸的蛋白硝基化，生成硝基化酪氨酸，使抗氧化酶失活。RA滑膜液和血清以及角叉菜胶诱导大鼠足肿胀模型的炎症关节局部均可检测出硝基化酪氨酸〔19〕。ONOO还可分解为作用更强的羟自由基，引起关节局部组织脂质过氧化，从而加重 { 本.文,