一种新型免疫抑制剂.docVIP

一种新型免疫抑制剂 　　摘 要: 本文介绍一种新型免疫抑制剂FTY720，该药具有免疫抑制效果显著，药理作用独特，与其它免疫抑制剂有协同作用，毒副作用低等特点，显示了良好的临床应用前景。 　 目前，器官移植已达到相当成功的水平，这与免疫抑制剂，特别是环孢素A在临床应用是分不开的。但是CsA存在着毒副作用大，治疗窗窄等问题，因此人们一直在寻找和开发新型免疫抑制剂。 　　 FTY720，化学名2-amino-2[2-ethy-1]-1,3 propanediol hydrochloride,是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ进行结构改造而成。该药研制成功至今虽然只有三四年的时间，但它已经显示出显著的免疫抑制效果和独特的作用。下面就该药的特点，综述相关文献。 　　1 显著的免疫抑制作用 　　 在各种移植模型中的应用 　　 至今，FTY已在各种动物同种异体移植模型中进行了试用，效果良好，其中有大鼠皮肤移植、心脏移植[1]、肝移植、小肠移植、肢体移植和犬肾移植。除了同种异体移植模型外，FTY还可延长异种移植物的存活[2]。给药方式大多是从手术当日起，口服数天至14天，剂量由/kg/d不等，各种模型的实验结果显示FTY有如下特点： 　　 ①明显延长移植物存活，存活时间与药物剂量正相关，②强烈的免疫抑制效果，当达以相同的延长移植物存活时间时，FTY的剂量仅为CsA的1/20，③FYT既可预防急性排斥发生，也可逆转已经发生的排斥反应。 　　 另外，我们最近的一项研究显示，术前3天至术后14天给予FTY可使大鼠同种异体心脏移植物长期存活。除此之外，FTY还可阻止自身免疫性Ⅰ型糖尿病的发生。 　　 诱导免疫耐受 　　 总体上，对FTY在免疫耐受诱导中的意义研究还不多。注射同种异体嵌合蛋白折同时给予短时FTY可以诱导同种异体心脏移植物的长期存活，若将长期存活受者的淋巴细胞转移给另外一个受者，则可诱导该受者对同基因供者的免疫耐受，IL-2不能逆转耐受状态[3]。在给予胸腺内注射供者脾细胞的同时给予FTY可延长供者移植物的存活[4]。我们的一项实验表明，FTY与供者脾细胞合用可诱导供者特异性免疫耐受，若与从地塞来松处理过的供鼠分离的脾细胞联合应用则更能增强免疫耐受的诱导效果[5,6]。 　　 与其它免疫抑制的协同作用 　　 与CsA的协同作用 亚治疗剂量的CsA与FTY联合应用可明显延长移植物存活时间。Hoshino 报道，当FTY3mg/kg联合应用时，7只同种异体心脏移植受鼠中有6只移植物长期存活。FTY的使用不影响CsA的谷值，所以并非靠提高CsA的血药浓度来提高疗效的。我们知道，两种药物间的相互作用可由组合系数来衡量。CI值＜1表示两者协同，CI值=1表示两者相加，CI值＞1表示两者拮抗。在大鼠心脏移植模型中，1mg/kgCsA与/kgFTY的CI值=,高度协同[7]。上述结果基本上是在啮齿类动物中的研究结果，而最近对一组灵长类动物的研究也发现FTY可以增强CsA的免疫抑制效果，延长移植的存活时间[8]。 　　 与FK506和雷帕霉素的协同作用除了与CsA的协同作用外，已证明，FTY与雷帕霉素有协同作用，而且FTY/CsA/Rapa三联疗法的协同作用更强[7]。FTY与FK506能否协同作用仍存在争论，Wang等认为FTY与FK506没有协同作用，而Hoshino和Xu等则认为两者之间存在协同作用[7,9,10]。 　　2 独特的药 理作用 　　 与CsA不同的药理作用 　　 如同药理作用不同的抗生素可以产生协同作用一样，FTY与CsA有协同作用的原因之一也是因其有与CsA完全不同的药理作用。当在体外用ConA刺激大鼠脾细胞时，1000nM的FTY对IL-2的产生没有抑制作用，而这一浓度下的CsA已经可以完全IL-2的生成。当分别用同种异体抗原、ConA、IL-2刺激大鼠脾细胞，CsA可抑制前两种刺激所引起的细胞增生反应，但不能抑制 IL-2的刺激。FTY则不同，它可以抑制包括IL-2在内的所有这三种刺激引起的细胞增生。FTY减少移植物中T细胞的浸润，以及抑制移植物内CD3 mRNA和细胞毒性分穿孔蛋白、颗粒酶以及以FasLmRNA的表达[1,11,12]。而且毒性分子尤其是FasL的表达抑制与移植物存活有密切关系，提示FTY减少了移植物中的细胞毒性T细胞。我们知道，CsA产生免疫抑制的主要药理作用是抑制编码IL-