脊髓强啡肽在镇痛与致痛中的研究进展.docVIP

脊髓强啡肽在镇痛与致痛中的研究进展 　　[摘要] 强啡肽（dynorphin，Dyn）作为内源性阿片肽的一种，同时也是一类重要的神经递质。其功能涉及广泛，对神经、感觉、运动、免疫等系统具有重要调节作用，其中以调节疼痛方面的作用尤为突出。本文就近十年来关于强啡肽在疼痛方面的研究进展及其可能机制总结做一综述。 　　[关键词] 强啡肽；镇痛；致痛；机制；研究进展 　　[中图分类号] R3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）04（c）-0022-02 　　1979年，Goldstein等从猪垂体中提取了一种阿片样活性极强的17肽并命名为强啡肽，与脑啡肽（enkephalin，ENK）、内啡肽（endorphin，EP）、孤啡肽（nociceptin，orphanin-FQ，OFQ）和内吗啡肽（endomorphin，EM）同属于内源性阿片肽[1]。强啡肽原（prodynorphin）是强啡肽的前体，在体内最终转化为新内啡肽、强啡肽A和强啡肽B。内源性强啡肤有多种片断结构，包括Dyn1-32、1-24、1-17、1-8和20-32，其中1-17也称DynA，是强啡肽家族中主要活性片段之一。目前关于强啡肽在疼痛领域的研究，是个颇具争议的过程，起先强啡肽作为一种镇痛介质被广泛用于评价镇痛效果，而随后被认为参与伤害性信息的传递过程。由镇痛到致痛效果的转变受多种因素的影响，本研究查阅近几年来的研究报道，对此进行总结如下： 　　1 强啡肽介导保护性镇痛 　　强啡肽对κ受体有高选择性，被公认为κ受体的配体，因此具有强大的镇痛作用。李红等[2]证明血浆中强啡肽分泌增加，产妇疼痛感受降低，强啡肽分泌减少，产妇疼痛感受增加。王韵等[3]利用2/10 Hz电针刺激大鼠足三里―三阴交穴位，促进了脊髓中强啡肽和内吗啡肽的释放，并且两者协同产生强烈的镇痛效果。 　　近年来，转基因技术的不断发展和完善为强啡肽的研究开辟了新的天地。杨惠菊等[4]成功将强啡肽基因修饰的人骨髓间充质干细胞株移植入慢性压迫性损伤的大鼠体内，减轻了大鼠疼痛，并检测到脊髓强啡肽表达的增加。虽然转基因细胞技术与传统治疗方式相比具有镇痛效果好，作用部位专一等优点，但是如何提高强啡肽基因的转染效率和基因产物的分泌水平，以及如何精确调控目的基因在体内表达等问题也亟待解决。 　　关于强啡肽调节镇痛方面的研究有很多，但目前尚未有明确统一的机制。有研究认为强啡肽与细胞膜上的离子通道存在密切关系：当伤害性神经兴奋时，机体释放强啡肽并转运到神经突触周围，激活κ受体，一方面抑制K+或Na+通道激活，使细胞膜复极化延迟，动作电位延长[5]，从而调控疼痛敏感性；另一方面通过G蛋白偶联机制，抑制环磷酸腺苷（cAMP），抑制钙离子内流，减少P物质等一系列疼痛介质的释放[6]，发挥镇痛效应。Yeomans DC等[7]在其研究中证实，分布于脊髓背角的强啡肽激活κ受体后，可以改变痛觉传入纤维C和Aδ纤维对于疼痛刺激信号的敏感性，从而产生镇痛作用。DREAM（downstream regulatory element antagonist modulator）是近年来发现的强啡肽原转录抑制因子，如果阻断DREAM，就可解除对强啡肽原基因的抑制作用，促内源性强啡肽释放，实现中枢镇痛效应[8-9]。如何阻断DREAM成为研究的关键点，于常海等[10]证实用高浓度钾可激活星形胶质细胞表面的DMNA受体引起Ca2+ 内流，细胞内Ca2+的增加除减少DREAM与强啡肽原结合外，还直接减少DREAM的表达，进而促进内源性强啡肽表达。此外，当疼痛信息经脊髓上传至脑内并投射到皮质相关区域时，内源性阿片肽能神经细胞受激活，促进内源性阿片肽（包括强啡肽）表达，提高下行抑制系统中主要核团神经细胞的活性，进一步发挥抑制痛觉传递的作用[11]。 　　2 强啡肽介导伤害性致痛 　　1988年，Spampinato等在大鼠实验中发现，鞘内注射Dyn（1-32）能产生最大镇痛效果的同时还产生严重的后足麻痹，此后关于强啡肽引发的伤害效应成为新的研究热点。Christophe A等[12]发现高水平的强啡肽通过缓激肽受体加剧疼痛程度，越来越多研究也发现强啡肽的作用效果受多种因素影响。大鼠蛛网膜下腔注射强啡肽30 nmol/L，注射后第1天即可产生脊髓电生理损伤，并且损伤持续至第10天[13]；董艺娜等[14]发现蛛网膜下腔注射强啡肽2.5 μg，60 min内不引起痛阈升高，也不存在运动障碍现象，在这种剂量基础上，再累加注射去甲肾上腺素，镇痛效应明显加强，这表明强啡肽的作用效果受其剂量及浓度的影响。在Allen氏法致大鼠脊髓中度损伤模型中，伤后24 h应用抗强啡肽血清镇痛效果优于伤后4 h应用[15]，