重视儿科重症监护病房危重噬血细胞综合征的诊断与救治.docVIP

重视儿科重症监护病房危重噬血细胞综合征的诊断与救治 　　噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），表现为急性发病，以发热、肝脾肿大、全血细胞减少、急性肝功能障碍、凝血功能异常以及中枢神经系统损害表现为特征，实验室检查血清铁蛋白显著增高，骨髓检查可见噬血细胞，经常在短时间内发展为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），病死率高[1]。虽然1991年国际组织细胞协会制定了HLH的诊疗指南，2004年又进行了诊断标准修改（简称HLH2004诊断标准）[2]，对HPS的诊治水平有所提高，但目前病死率仍然超过50%。近年来HPS已成为儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）中面临的突出问题。HPS主要发生于婴幼儿及学龄儿童，与严重脓毒症合并MODS临床表现相似，经常以严重感染合并MODS进入PICU，但单纯抗感染效果不佳，容易漏诊或延误治疗[1，3]。因此，需要加强对此疾病的认识，重视诊断和抢救治疗。 　　1 HPS分类、发病机制及触发因素 　　HPS发病率约为1.2/100万，由于对其病因及病理过程认识不足，实际发病率可能远高于估计值。HPS分原发性和继发性两大类，原发性HPS又称家族性血细胞吞噬性网状细胞增生症（FHLH），是常染色体隐性遗传性疾病，较为少见，约80%的患者在2岁以前发病，病死率极高。继发性HPS主要包括：感染相关性HPS（infection associated hemophagocytic syndrome， IAHS）、肿瘤相关性HPS（MAHS）和自身免疫性疾病相关性HPS即巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），其中以IAHS和MAS最为常见[4-5]。 　　虽然HPS的病因不明，但已经其发现与基因缺陷、感染、药物及自身免疫机制障碍等有关。有证据显示，感染为IAHS或MAS最常见触发因素，以病毒尤其EB病毒（EBV）最多见。IAHS的病因包括细菌、病毒、真菌、结核、原虫感染等。MAS主要病因包括系统性幼年型特发性关节炎（soJIA）、系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）等。笔者所在PICU近3年收治19例危重HPS患儿中，均为IAHS和MAS。 　　HPS的确切发病机制尚不清楚，病理生理学基础是细胞毒T细胞（CTLs）和NK细胞功能障碍，不能及时清除抗原而持续刺激活化巨噬细胞，Th1细胞分泌大量的细胞因子，产生高细胞因子血症，导致严重多器官炎症反应和组织损伤[5-6]。所涉及细胞因子包括白介素1（IL1）受体拮抗物、可溶性IL2受体（sIL2R）、干扰素γ（INFγ）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、IL6、IL8、IL10、IL12、IL18、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GMCSF）等。近期研究发现，CD163也作为单核巨噬细胞活化的标志物。发生HPS时，炎症因子活化单核巨噬细胞，激活Toll样受体或基质金属蛋白酶磷酸化mCD163，大量mCD163自单核巨噬细胞膜表面脱落，形成sCD163在血清中浓度明显升高。sCD163可作为HLH发生的新型血清学标志物[7]。 　　穿孔素基因缺失在FHLH发病中占重要地位。继发性HPS可能同样存在突变基因。Hazen等[8]研究发现，PRF1基因多态性与soJIA并发MAS有关。童春容等[9]对11例EBVHLH患者进行基因突变筛查，6例检测到基因突变：PRF1突变4例，SH2D1A、XIAP突变各1例，结果显示基因突变是EBVHLH的重要原因，进行基因检测是明确此类疾病诊断的有力证据。也有研究观察到EB病毒可选择性上调TNFα基因表达，过度分泌TNFα；TNFα抑制造血组细胞增殖，且使巨噬细胞活性增强，引起血细胞大量破坏，导致全血细胞减少。 　　2 临床、实验室特征及诊断标准 　　HPS典型临床表现包括以下6个方面。①发热：经常为首发症状和主要症状，可表现为不规则发热或弛张热，soJIA多表现为弛张热。②肝、脾、淋巴结肿大。③肝功能急剧恶化：可有恶心、呕吐、黄疸、肝酶迅速升高，并出现其他肝代谢功能紊乱。④出血：皮肤、黏膜易出血，可表现消化道出血、DIC等。⑤中枢神经系统损害：嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷等。⑥多器官功能受损：可表现为MODS，少数患者急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[1-3]。 　　发热是HPS最常见症状却特异性最低，但有自身免疫性基础疾病患儿若出现热型改变，例如由弛张热转变成稽留热时则