郜刚分子生物学真核基因表达调控染色质活化与基因激活.pptVIP

2 染色质活化 2005年12月16日，一个阳光明媚的午后，中国国际广播电台国际在线播出一条新闻：一个24岁的青春靓丽外表出众才智过人性格开朗在英国曼彻斯特大学念硕士研究生的重庆女孩胡梅因患白血病将她的笑声永久的留给了医院。 组蛋白甲基化与白血病、结肠癌 组蛋白H3-K79甲基转移酶hDOT1L可以被MLL-AF10融合基因募集到其靶基因Hoxa9处并甲基化该处组蛋白, 导致Hoxa9表达上调而引起白血病 一、染色质结构与基因表达调控 最新研究观点: 1、染色质的两种状态而且能够通过修饰相互转换 2、染色体重建改变了待转录基因的启动子处的核小体的组织形式，便于转录装置与启动子靠近 3、“启动子核小体”可能是控制基因转录的大门 4、组蛋白的修饰影响染色质的结构 染色体和染色质是细胞间期中不同阶段的两种存在形态。 在细胞有丝分裂的前期，染色质纤维卷曲成染色体，到分裂中期时高度凝缩成有一定结构形态的中期染色体。 到分裂末期时染色体逐渐解螺旋化，复原成间期状态的染色质丝。 间期细胞核中可被碱性染料染成深色的物质。其中，呈伸展状态的区段称为常染色质；呈卷曲凝缩状态的称为异染色质。 常染色质是染色质的主要成分，染色较浅，着色均匀。当细胞不处于分裂期间，常染色质呈高度分散状态，占据细胞核内的大部分空间。 同细胞分裂期间的染色体结构相比，常染色质的折叠、包装和凝缩程度是很疏松的。 当细胞进入分裂时期，在分裂周期的不同阶段，常染色质的凝缩程度也随之发生变化。 常染色质的凝缩状态同基因的活性相关联，其凝缩程度很可能支配着基因的活性。 活性表达状态的基因一定处在常染色质中；但常染色质中的基因并非全处于活性表达状态，通常只有一小部分基因在进行转录。 因此，位于常染色质内是基因表达的必要条件，但不是充分条件。 组成型异染色质(constitutive heterochromatin)即通常所指的异染色质，这是一种永久性的、在染色体上有固定位置的异染色质。它由不表达的DNA序列(如卫星DNA)组成，在染色体的结构中起作用。 它常集中在染色体的一些特定区段，最典型的是位于染色体的着丝粒周围。 组成型异染色质大多构成染色体的一些区段，但也可以组成整条染色体，如果蝇的Y染色体和第4号点状染色体。 尽管异染色质在遗传上是惰性的，但现已查明黑腹果蝇的Y染色体上有7个与生殖力相关的基因，果蝇的Y染色体上也有5个这样的基因。这些基因同果蝇的精子发生有关。 此外，动植物的正常染色体(称为A染色体)以外的一类数目不定的额外染色体，即称为超数染色体的B染色体，多半是由组成型异染色质构成。 功能型异染色质(facuhative heterochromatin)又称X异染色质，是在特定条件下，由常染色质转变而来。 例如，在个体发育的某一特定时期，某一种特定细胞里的常染色质转变成异染色质，并具有异染色质的属性，如迟复制、原有的基因失活等；但在其他细胞系谱里，仍是常染色质，基因也是有活性的。 哺乳动物的X染色体是最好的例子。雌性个体细胞的两条X染色体中有一条随机失活，永久处于异染色质状态；而另一条有活性的X染色体仍是常染色质。 染色质活化后的特征 染色体活化后的特征 在功能上：活性染色质由于核小体构型发生构象的改变，往往具有疏松的染色质结构，从而便于转录调控因子与顺式调控元件结合和RNA聚合酶在转录模板上滑动。 真核细胞中基因转录的模板是染色质而不是裸露的DNA，因此染色质呈疏松或紧密结构，即是否处于活化状态是决定RNA聚合酶能否有效行使转录功能的关键。 真核基因的活跃转录是在常染色质上进行的 转录发生之前，染色质常常会在特定的区域被解旋或松弛，形成自由DNA，这种变化包括核小体结构的消除或改变，DNA本身局部结构的变化：如双螺旋的局部超旋或松弛、DNA从右旋型变为左旋型等。这些变化可导致结构基因暴露出来，促进转录因子与启动子DNA的结合，从而导致基因转录。 请看下图 解释 结构域：连接在核基质上的DNA环，是基因活化前的基本结构（30nm纤维丝状电子显微结构） 功能域：表达的基因周围的DNA区域。 二者的对应关系尚未确定。 MAR：基质相关区域，matrix-associated region, 又称为SAR，支架结合区域，scaffold attachment region。 真核生物染色质结构域的边界元件 真核生物中活跃的结构域和非活跃的结构域在功能和结构上都是独立的，它们是由边界元件所界定的。迄今为止，已发现三类边界元件： 核基质结合区 座位控制区 绝缘子。 1、核基质结合区 定义：真核基因组的DNA序列中，能特异性地与核基质紧密结合的区域即为核基质结合区(MAR)。MAR位于DNA上各转录单位的交界处，是DNA在核基质（染色体支