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药剂学 药剂学 药物制剂的稳定性 药剂教研室 张娜 第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法 第一节 概述 一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。 药物制剂要求：安全、有效、稳定。 第一节 概述 药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染 二、化学动力学原理 化学动力学原理研究化学稳定性中： ?药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。 药物降解公式: K:反应速度常数 C:反应物浓度 n：反应级数 t:反应时间 n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应 第一节 概述 三、化学降解主要途径 （一）水解反应 酯类，酰胺类 （二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类 （三）其它 异构化，聚合，脱羧 （一）水解反应 易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解 （一）水解反应 酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类 （不稳定的??内酰胺环 ） （二）氧化反应 酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） 光、氧、金属离子的影响 第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法 处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料 外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等 一、处方因素的影响及解决方法 （一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH （一）pH与广义的酸碱 pH?速度图 ，最稳定pHm ： lgK pHm pH （一）pH与广义的酸碱 pH调节剂： 稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠； 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸 缓冲对—注意广义酸碱催化 （二）、溶剂 溶剂的介电常数（?）不同，K不同 lgK = lg K? - K:水解速度常数 ?:介电常数 K?：溶剂的?为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） （二）溶剂 同号反应，??，k?，异号反应，??，k? lgK ZAZB = - lgK? ZAZB = 0 ZAZB = + 1/? （三）离子强度(?) lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ K:药物降解速度常数 K0: ?=0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ?：离子强度 （三）离子强度(?) 相同电荷,??，k?,相反电荷,??，k?, lgK ZAZB = + lgK0 ZAZB = 0 ZAZB = - √μ （四）辅料 钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水杨酸钙（镁） → pH? →乙酰水杨酸分解 ? 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解? 二、外界因素（环境） （一）温度 温度?，反应速度? ?T=10℃，反应速度加快2--4倍 Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT K：反应速度常数，A：频率因子， E：活化能，R：气体常数