12药物基因组学课件.ppt

药物基因组学的概念 药物基因组学 以提高药物的疗效及安全性为目标,研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应; 以此为平台开发新药、指导合理用药,提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。 基因多态性是药物基因组学的基础和重要研究内容 药物代谢酶 药物转运蛋白 药物作用靶点 药物代谢酶多态性 由同一基因位点上具有多个等位基因引起,其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性,并呈显著的基因剂量-效应关系,造成不同个体间药物代谢反应的差异,是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 转运蛋白：在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义； 靶蛋白：大多数药物与其特异性靶蛋白相互作用产生效应,药物作用靶点的基因多态性使靶蛋白对特定药物有不同亲和力,导致药物疗效的不同。 与一氧化碳结合和还原时，分光光度法测得的吸收峰在450nm附近； 普遍存在于细菌、真菌及动植物中； 内外源性物质代谢的单加氧酶，代谢产物可能有毒性或致癌； 人体内有35种CYP450基因，分为14个家族； 1～3家族与外源性物质代谢有关； 个体CYP450表型的不同会影响到CYP450代谢药物在体内的清除率； 许多因素会影响CYPP450的活性：基因型、种族、环境、疾病等 药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因,寻找变异基因序列,确定基因对药物效应的多态性。 方法学上依赖于药理学、生物化学、遗传学及基因组学,其中特别需要高效的基因变异检测方法,即从众多的个体中获得某等位基因产物,检查其变异,并确定变异基因的序列变化。 基因型 代谢表型（探针药物） 基因型的测定 基因芯片法 等位基因特异性PCR扩增法 PCR-RFLP法 DNA测序法 单一探针药物法 选用只被一种特定的酶亚型催化或者即使被几种亚型催化但已确知其代谢途径及其产物的物质，通过测定其体内的代谢速率，如在尿中、血中或者唾液中的原型物与代谢产物浓度的比值来作为评价该酶的活性的指标。 CYP2C19的底物 CYP3A4的底物 续 * * 2008-4-20 中英联合实验室 胆固醇酯酶转移蛋白（CETP） 影响机体对降低血中胆固醇的药物普伐他汀的反应 B1等位基因与高CETP浓度相关联，脂肪沉积性动脉硬化形成的速度很快的病人，对普伐他汀的治疗也很敏感。 2008-4-20 中英联合实验室 在对携带B1B2表型的病人进行同样的治疗时发现，尽管血液中的胆固醇水平下降的程度与B1等位基因携带者类似，但是其硬化血管的平均直径却没有明显的增加。 目前人们认为B1B2基因表型可能只是病人对该药物反应的一种中间类型。 2008-4-20 中英联合实验室 药物基因组学的研究方法 1．药物基因组学研究的三个阶段 对相关基因进行研究以期发现是否存在一些有害的等位基因，并对其可能造成的结果进行预防； 对相关基因进行功能研究； 在整个基因组范围内，研究相关基因的关系。 2008-4-20 中英联合实验室 药物基因组学的重点 并不是疾病发生的内在分子机理 而是个体遗传差异对药物反应的不同作用 因此，药物基因组学着重于遗传差异（即基因多态性）的快速测定。 2008-4-20 中英联合实验室 2．药物基因组学的研究方法 构建全基因组基因多态性图谱； 发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联； 根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发诊断试剂盒； 在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。 2008-4-20 中英联合实验室 3．药物基因组学研究手段 --“候选基因”策略 基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。 “候选基因”策略 给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。 局限性：明了给定药物的作用机制、所治疗疾病的病理生理学 不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因 2008-4-20 中英联合实验室 基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间关联研究： 单核苷酸多态性SNP是基因组关联研究最常用的标志之一。 SNP可作为涵盖整个基因组的有用标志物 用于发现与药物反应相关的全新基因 2008-4-20 中英联合实验室 药物基因组学的应用 合理用药 新药开发 药物基因组学产品的预测 2008-4-20 中英联合实验室 一）在合理用药中的应用 合理用药的核心--个体化给药personalized medicine，而非统一模式给药。 主要方法：测定血药浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药