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5-FU及其衍生物 发现 5-FU的作用机制 5-FU的作用机制 TP: 胸苷磷酸化酶 TK: 胸苷激酶 UP: 尿苷磷酸化酶 UK: 尿苷激酶 OPRT: 乳清酸磷酸核糖转移酶 5-FU的作用机制 LV是四氢叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的作用脱去甲基形成FH4。叶酸是FdUMP抑制TS作用的辅助因子，其水平影响对机体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构可增强FdUMP与TS的结合力，并且有效的稳定复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶酸浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。 5-FU特点 氟尿苷（FUDR） 氟尿嘧啶的脱氧核苷衍生物,药理作用同氟尿嘧啶, 　疗效是氟尿嘧啶的2-3倍, 　毒性为氟尿嘧啶的1/5-1/6,但对RNA的抑制作用不如氟尿嘧啶。 去氧氟尿苷(dFUR) 商品名：氟铁龙（进口） 嘧啶核苷磷酸化酶组成（ PyNPase）： 胸苷磷酸化酶（人）与尿苷磷酸化酶（小鼠）, 　肿瘤组织 正常组织 血清 机制：氟铁龙的结构式与胸苷、尿苷类似, 可被嘧啶核苷磷酸化活化成5-Fu。 口服后迅速吸收，1~ 2 h 血药浓度达峰值 代谢：12 h内尿中的主要排泄物为原形物质、5-Fu 及 5-脱氧-D-核糖 卡莫氟HCFU 商品名：嘧氟禄 抗癌谱广，治疗指数高，无交叉耐药性.（5-FU和FT207） 　非肝脏代谢依赖性药物 ，不需要P450酶 分布：T1/2=11h，口服2-4h达到Cmax，维持8h，胃肠， 　　　　肝肾，膀胱浓度高。 代谢： 80 %由尿中排出 , 其余经胆道，呼吸排出。 ADR: 胃肠道反应、发冷、倦怠 、皮疹 、轻微骨抑。 　　　　中枢神经：热感,尿频。服药后15 ~ 120min , 持续 　　　　0.5一 4h , 然后自然消失。 替加氟FT207 商品名：喃氟啶 特点：肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身,口服后 1～3 h血中浓度达最高峰, 持续时间长于静脉给药。分布半衰期：5-12h。 脂溶性提高，可以口服。 由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大 　ADR:胃肠道 神经毒性：小脑共济失调，昏迷 优福定UFT 优福定＝ 替加氟：尿嘧啶（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长。 尿嘧啶是5-Fu分解限 酶(二氢嘧啶脱氢酶,DPD) 有效抑制剂, 这使5-Fu在机体的血药浓度大大增加。 卡培他滨机制 卡培他滨动力学 肝脏代谢，清除半衰期0.7h。用药 3~ 4 h 后, FU 的分解产物FBAL达到峰值, 其消除 T 1/ 2 为 2. 6~11. 5 h。 代谢产物主要由肾脏排除, 从尿液中消除的原药为 71 % 轻中度肝功能减退不需调整剂量。 轻至中度肾功能损害病人的肌酐清除率对 5.-DFUR 或FU 的药动学参数无影响, 但肌酐清除率下降引起FBAL 的 AUC 增加。 用药约 2 h 后可达到最大浓度 食物降低卡培他滨的吸收速度和吸收程度，食物使卡培他滨和 FU 的 T max 延长 1. 5 h 卡培他滨与血浆蛋白的结合率相对较低 , 且非浓度赖性。 不良反应 消化系统：可逆性胃肠道反应（腹泻）。 　　　　　　严重的副作用少见。 手足综合症（50%） 神经系统：头痛、眩晕、感觉异常等较常见，严重者少见 血液系统：中性粒细胞减少，贫血 其他：厌食，脱水，疲乏，常见。 替吉奥（S-1维康达） 替加氟＝吉美嘧啶：奥替拉西钾=1:0.4:1 吉美嘧啶：体外抑制DPD的作用较尿嘧啶高约200倍。强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性。 奥替拉西钾:选择性的抑制胃肠中的OPRT,阻断5-FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应,在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响。 替吉奥作用机制 　 1.通过P450（CYP2A6)调节，形成不稳定的中间产物（5’-羟呋喃尿嘧啶），后者自然断裂产生5-FU。 2.发生于细胞液，被脱氧胸苷磷酸化酶调节。 不良反应 严重不良反应 骨髓抑制：溶血性贫血 DIC 爆发性肝炎 脱水 重度肠炎（0.5%），严重胃肠道反应，急性胰腺炎 间质性肺炎（0.3%），心肌梗死 脑白质病 嗅觉丧失 横纹肌溶解症 * 氟尿嘧啶 去氧氟尿苷 氟脲苷 卡莫氟 替加氟 优福定 卡培他滨 替吉奥 氟尿嘧啶衍生物 发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。 5-FU 5位氟原子代替了尿嘧啶5位的氢，5