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Aβ对小胶质细胞合成一氧化氮的影响 　　【摘要】β-淀粉样蛋白（Aβ）刺激小胶质细胞分泌的炎症因子诱导神经元细胞中可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）的过量表达，产生过量过氧化亚硝酸盐，致使神经元损伤。对此过程进行深入研究，可进一步揭示阿尔茨海默病（AD）发病机制以及为AD的临床治疗提供理论依据。 　　【关键词】阿尔茨海默病；小胶质细胞；β-淀粉样蛋白；一氧化氮 　　文章编号：1004-7484（2013）-02-0513-01 　　β-淀粉样蛋白（Aβ）在神经细胞外及脑血管壁沉积形成老年斑（SP）是AD的重要病理特征之一。大量研究表明，Aβ沉积激活小胶质细胞所引起的炎症反应是AD的核心致病机制之一，产生的一氧化氮（NO）可能与AB的神经毒性有关。本文将进一步探讨Aβ诱导小胶质细胞合成NO的机制。1 Aβ的神经毒性 　　NO在神经退行性变疾病中的作用表现有：通过介导谷氨酸神经毒性或形成高度反应性的过氧化亚硝酸盐基；激活兴奋性氨基酸受体，导致神经元NO合成酶活化；抑制能量代谢中的关键酶；破坏DNA等[1]。 　　研究表明，Aβ通过激活小神经胶质细胞产生NO而具有细胞毒性，AB（1-40）本身即可诱导NO释放，给予IFN-C时该作用进一步增强，而AB（25-35）单独不能诱导NO释放，但存在IFN-C的情况下可诱导NO释放[3]。星形胶质细胞在神经元损伤中可能也是经类似途径。Rossi[4]等证实：AB（25-35）在存在IFN-C或者IFN-A时能够诱导星形胶质细胞株产生NO，IL-1B存在时也能够产生NO。大鼠小神经胶质细胞在Aβ（1-40）孵育下亚硝酸盐含量显著增加，NO合成酶抑制剂NMMA（NG-monomethyl-L-arginine）可完全阻断该作用[2]。 　　综上，在AD神经机能衰退中，Aβ通过激活小神经胶质细胞产生NO来发挥其细胞毒性，Aβ诱导小胶质细胞释放大量NO可能是AD神经元死亡的机制之一。 　　2 Aβ诱导小胶质细胞表达大量NO 　　2.1 体外实验 李积荣等通过测定原代培养新生大鼠海马神经元培养液中NO、NOS的含量变化，发现实验组上清液中NO、NOS含量较对照组均有显著增加[5]。贾丽艳等研究在体外条件下Aβ25-35对原代培养的新生大鼠海马小胶质细胞的影响，提示模型组iNOSmRNA水平较空白对照组明显升高[6]。聂永慧等应用Aβ1-42作用于小胶质细胞（MG），提示Aβ1-42可以刺激BV-2细胞产生NO、提高细胞iNOS活性、增加iNOS蛋白质表达。韩笑峰等采用Aβ干预纯化培养的小胶质细胞，研究提示干预组细胞形态呈阿米巴样，培养基中NO浓度升高[7]。 　　综上，体外实验证实，Aβ能诱导小胶质细胞iNOS表达、产生大量NO及神经元死亡。 　　2.2 在体实验 刘辉等应用免疫组化方法，观察大鼠海马齿状回Aβ1-40注射后iNOS表达变化，结果提示注射区持续出现大量含iNOS的胶质细胞（主要为星形胶质细胞）[8]。林煜等以不同浓度Aβ1-40溶液做海马立体定向注射后，结果提示iNOS的表达水平均随Aβ1-40浓度增大而增加[9]。 　　综上，在体实验表明，脑内注射Aβ可导致神经元损伤，NO代谢产物增加，局部小胶质细胞增生伴iNOS大量表达。在体状态下Aβ诱导的NO生成过程可被特异性iNOS抑制剂完全阻断。 　　据此我们可以认为，胶质细胞表达iNOS是Aβ导致的NO增加的主要原因，iNOS表达与Aβ神经毒性作用有着密切联系。目前学者对于iNOS在Aβ神经毒性机制中的作用尚存争议，有学者认为NO可能具有一定的神经元保护作用，也有学者认为Aβ神经毒性与iNOS并无明显关系，而主要与nNOS高表达有关。之所以研究结论不一，一是由于目前大部分研究侧重于iNOS的表达和分布，iNOS与Aβ神经毒性作用联系的直接证据不足，二是研究对象、实验条件和实验方法（如实验模型、病人死前状态、固定剂、固定时间以及iNOS检测方法）上有所不同。3 小 结 　　研究证明，小胶质细胞表面有多重Aβ结合的受体，Aβ干预小胶质细胞后，与受体结合后启动第二信使激活NF-kB途径[10]，而NF-kB激活机制尚不清楚。NF-kB作为iNOS基因的调控因子，NF-JB由Aβ激活后转移入核，NF-kB反应元件结合于iNOS的启动子区，诱导iNOS大量表达，NO产生增多，参与AD的病理过程。因此，AD过程中，小胶质细胞的AB-NF-kB-iNOS-NO途径可能起着重要作用，对此途径进行深入研究，可进一步揭示AD发病机制以及为AD的临床治疗提供理论依据。 　　参考文献 　　[1]Wal lace MN，Geddes JG，Farquhar DA，et al.Nitric oxide synthase inre