《环境控制 2.docVIP

2.5 环境控制 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版 第四十八条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 根据GMP的要求，制药企业要对药品的生产环境进行必要的控制，以避免环境对药品的污染。制药企业要对药品的生产环境的控制主要体现在以下四个方面： 厂房设备：包括厂房设备的设计、选型、安装、改造、操作、清洁和维护等要求。具体条款见中国新版GMP 第四章“厂房与设施”和第五张“设备”。 空气：包括洁净级别、通风、温湿度和压差等要求。具体条款见中国新版GMP附录一第三章“洁净度级别及监测”。 人员：包括人员的健康、培训、卫生、更易、洁净区行为和操作规范等的要求。具体条款见中国新版GMP第三章第四节“人员卫生”。 物料：包括物料的清洁、消毒、贮存、包装材料和防止交叉污染等要求。具体条款见中国新版GMP第九章“生产管理” 本章节将主要针对其中GMP关于洁净级别、洁净区监测以及监测结果的趋势分析进行描述。同时还将涉及不同洁净级别对产品、人员、物料等的要求。 【背景介绍】 中国新版GMP在洁净区的洁净级别的划分方面和98版GMP有了很大的不同。98版GMP将洁净区的洁净级别划分为百级、万级、十万级和三十万级四个级别；中国新版GMP划分为A、B、C、D四个级别。中国新版GMP洁净级别的改变不只是命名形式上的改变，而是从限度标准、监测方法和适用剂型及其生产工序等的全面改变。而且，98版所规定的30万级是中国自行规定的洁净级别，在欧盟和FDA的GMP中均无对应的洁净级别，目前原来指定30万级的口服液体和固体制剂、腔等非无菌制剂生产的暴露工序区域以及提升到了D级。中国新版GMP和98版GMP再限度项目、监测状态以及剂型指定洁净级别等的差异。 限度项目和监测状态的对比见下表： 表2-12 新旧GMP限度项目和检测状态对比 尘埃粒子 微生物 98版GMP 静态：0.5μm和5.0μm 静态：沉降菌和浮游菌 中国新版GMP 静态和动态：0.5μm和5.0μm 动态：沉降菌、浮游菌和表面微生物 部分剂型及其生产工序适用洁净级别的对比见下表： 表2-13 新旧GMP部分剂型及其生产工序适用洁净级别的对比 中国新版GMP 98版GMP 最终灭菌产品 洁净级别 生产工序 洁净级别 生产工序 A（C级背景） 高污染风险的产品灌装或灌封 100 大容量注射剂的灌封 C 产品灌装（或灌封） 高污染风险产品的配制和过来 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的保证材料和器具最终清洗后的处理 10000 注射剂的稀配、滤过 小容量注射剂的灌封 直接接触药品的包装材料的最终处理 D 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 100000 注射剂浓配或采用密闭系统的稀配 非最终灭菌产品的无菌生产 洁净级别 生产工序 洁净级别 生产工序 A（B级背景） 处于为完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、亚塞、轧盖等 灌装铅无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 100 灌装铅不需除菌滤过的药液配制 注射剂的灌封、分装和压塞 直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境 B 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 —— —— C 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 10000 灌装铅需除菌滤过的药液配置 供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装 D 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 100000 轧盖 直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求 非无菌产品 洁净级别 生产工序 洁净级别 生产工序 D 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品“附录中D级洁净区得要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施 100000 非最终灭菌口服液体药品的暴露工序 深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序 直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净级别应与其药品生产环境相同 —— —— 300000 最终灭菌口服液体药品的暴露工序 口服固体药品的暴露工序 表皮外用药品暴