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治疗COPD的新型支气管扩张剂的研发进展及市场情况 　　摘 要 COPD是常见的呼吸系统疾病。支气管舒张剂是控制COPD症状的主要药物，支气管扩张剂又分为β2-受体激动剂、抗胆碱药和茶碱类药物。临床研究表明，长效β2-激动剂+抗胆碱药、长效β2-激动剂+糖皮质激素合用有明显的控制COPD症状的作用，具有支气管舒张作用明显增强、作用持续时间长、不良反应减少等特点。近年来已经成为COPD治疗药物研究开发的热点之一。本文就其作用机制、国外上市开发现状、国外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。 　　关键词 支气管扩张剂 β2-受体激动剂 抗胆碱药 COPD 　　中图分类号：R974 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）19-0050-06 　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，以下简称COPD） 是常见的呼吸系统疾病，严重危害患者的身心健康。COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的肺部疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关[1]。 　　近年来，全球COPD治疗药物的市场增长势头强劲，目前临床使用治疗COPD药物主要有支气管扩张剂、广谱抗炎药物、抗氧化药物、蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和黏液调节剂等。 　　支气管扩张剂是控制COPD症状的主要药物，近期研究表明，支气管扩张剂有可能逆转COPD的肺功能下降[2]。支气管扩张剂又分为β2-受体激动剂、抗胆碱药和茶碱类药物[3]，以往β2-受体激动剂的主要适应证为哮喘，新在研的β2-受体激动剂多数在临床试验中已被证明COPD为主要适应证。现就支气管扩张剂中的β2-受体激动剂和抗胆碱药的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行综述。 　　1 药理作用机制 　　β2-受体激动剂（全称为：β2-肾上腺素能受体激动剂）的主要机制是其进入体内后与气道平滑肌细胞表面具有高亲和力状态的β2-肾上腺素能受体结合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸活化酶，将三磷酸腺苷转变成3，5-环磷酸腺苷（cAMP），使cAMP在细胞内的浓度增加。cAMP作为一种传递信使将信息传递给胞内的蛋白激酶A产生脱磷酸作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使肌球蛋白轻链激酶的活性降低，刺激胞内的钙离子泵，使胞内的钙离子排出细胞外、浓度下降，造成胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，使气道平滑肌松弛，从而达到支气管解痉的目的。β2-肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，在气道平滑肌细胞、肥大细胞、纤毛上皮细胞和肺泡上皮Ⅱ型细胞的表面均有大量的β2-肾上腺素能受体。近年的药理学研究表明β2-受体激动剂的肥大细胞膜保护作用是其支气管扩张效应的另一主要机制。长效β2-受体激动剂福莫特罗和沙美特罗等不仅具有强有力的肥大细胞膜保护作用，还具有气道抗炎作用。β2-受体激动剂药物较多，可分为短效（作用维持4～6 h）和长效（维持12 h）两大类。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（30 min起效）两种[4]。 　　抗胆碱药也称抗胆碱能药物，是治疗COPD的另一类支气管扩张剂。COPD或者支气管哮喘患者多有迷走神经功能亢进。迷走神经兴奋时，分泌乙酰胆碱，作用于细胞膜的胆碱能受体，活化鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP，导致肥大细胞释放炎症递质，支气管平滑肌收缩。抗胆碱能药物能阻断上述作用，使 cGMP生成减少、cAMP和cGMP比值增加，从而松弛平滑肌，达到气管解痉的目的。抗胆碱能药物与内源性胆碱竞争性结合受体而发挥疗效。目前已确定5种胆碱能受体亚型（M1、M2、M3、M4和M5），其中M1、M2和M3受体存在于人肺脏中。肺副交感神经通路中各型M受体主要作用为：M1受体在副交感神经节中，促进胆碱能神经递质通过；M2受体在节后神经内，通过负反馈作用抑制乙酰胆碱进一步释放；M3受体主要存在于气道平滑肌中，与乙酰胆碱结合后引起气道收缩。不同亚型的M受体对乙酰胆碱的亲和力随年龄增长而发生改变，但亲和力高低的顺序是固定的，即M3M1M2。选择性抗胆碱能药物能选择性结合M1和M3受体，疗效明显优于非选择性药物[5]。 　　2 国外研发进展和市场情况 　　2.1 上市现状 　　2012年7月23日，美国食品和药物管理局（FDA）批准吸入性药物阿地溴铵（商品名tudorza pressair）用于治疗COPD，阿地溴铵由美国森林公司和西班牙Almirall公司联合开发，为一种长效、每日使用2次的干粉吸入剂，与噻托溴铵同属于抗胆碱类支气管扩张剂。FDA称，该药可能引发严重的副作用，如增加支气管痉挛、眼压及尿潴留。在欧洲，阿地溴铵将以商品名eklira genuair和