表观遗传与高血压.docVIP

表观遗传与高血压 　　1现状 原发性高血压是遗传和环境因素相互作用所导致的一种复杂性病症。虽然调节血压 的机制，在人类和动物模型已有广泛的研究，约多于12个纯系鼠在遗传性的多方面有了概括 的了解[1]。在人类高血压的遗传性状方面通过多年努力，基于单基因疾病的研究 或 采用基因多态性与高血压的关联，未能发现相关基因及其变异。“全基因组关联研究”（Genome_Wide Association Study，GWAS），在欧美人群中进行的 样本量多达数万例，报道了10多个与 血压关联的基因位点，但对人群血压水平的作用极其微弱，还有待更多的基因变异发现 [2] 。晚近研究者们在表观遗传调控高血压方面，作了有价值的探讨。美国心肺、血液研究所（N HLBI）于2011年6月组织了一次多学科专家会议，后又于2012年在Hypertension杂志发表 了“表观遗传学与高血压；美国心肺、血液研究所工作组报告”[3]。提出了三方 面的问题 ：（1）人类表观遗传的变化影响血压吗（2）什么是表观遗传和环境因素对高血压的发生、 发展及其可能的诊断标志（3）表观遗传变化相关的高血压有遗传性，可经过几代积累，也 可以逆转吗 　　2表观遗传学概述每个细胞都具有全套基因，这全能性的基因如何表达出如此多样性的细胞、组织 这一复杂有序表达调控过程被称为表观遗传学[4]。基因的DNA序列只是一个模板 ，高等生 物的每个细胞必须通过表观遗传信息的调控，有序地指令其遗传信息的开启或关闭。使全能 性基因表达出多样性细胞、组织。它不仅对基因的表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿 瘤、免疫包括高血压等许多慢性疾病的发生和防治中，也具有十分重要是意义。表观遗传变 量则是联系基因组、环境和疾病的重要环节。表观遗传学的分子机制包括DNA甲基化、组蛋 白修饰、染色质重塑和RNA干扰等，其中最重要的是DNA甲基化和通过组蛋白修饰的染色质重 塑。这些调控机制有二个特征：一是它们可以受后天环境影响，具有可获得性；二是它们可 遗传性。在“全基因组关联研究（GWAS）”发现了一些血压 、高血压的遗传易感位点，但这些位点对人群血压水平影响很小（≤1mmHg）[2]，这 一现象在其它复杂性状疾病GWAS研究中普遍存在，称为：遗传性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重视表观遗传学的研究也是对类似高血压这样的复杂性状疾病，呈现环 境和基因相关所致“遗传性缺失”的揭示。 　　3表观遗传调控与线粒体代谢[6] 表观遗传学可提供环境与核DNA（nDNA）二者之间的相互关系。环境的关键要素是 对机体的能源给予可利用的热量（calories）。通过细胞生物产能系统，经由糖酵介和线粒体 氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），弥散越过染色 质和线粒体DNA（mDNA），并需有mDNA顺式（cis）和反式（trans）二者的调节。生物产能系统转化 环境中的热能为ATP，乙酰辅酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及还原性NAD+。当能源充沛时， AT P和乙酰辅酶A磷酸化和乙酰化染色质，开放nDNA转录和复制。当能源受限时，染色质的磷酸 化和乙酰化丧失，抑制基因表达。经由SAM使DNA甲基化，也可由线粒体功能所修饰。磷酸化 和乙酰化也是调节细胞信号传递的关键。所以，生物能源学提供环境与表观遗传二者相互作 用，最终组成表观遗传调控疾患的临床表型（phenotype）。类似表观遗传疾病的有Angelma n，Rett，Fragile X综合症，和癌症等，常伴有线粒体功能失调。“生物能源学-表观遗传学 ” 的假设，也可更广泛适用于如高血压、糖尿病等一般常见的由环境-基因相互作用的疾病， 用来探索其病因、病理生理和指导其治疗。 　　4表观遗传与高血压的发生 　　41DNA甲基化与原发性高血压：高血压的发生和发展与DNA甲基化密切相关。11β_类固 醇脱氢酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、内皮素转换酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因发生甲基化和去 甲基化，会影响代谢酶和受体的表达；从而通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及肾 性水钠潴留等途径引起高血压的发生[7]。 　　411血管紧张素Ⅱ受体1型b（AT1b）：基因可通过甲基化调控，参与高血压的发生和 发展。AT1b受体主要分布于肾上腺、垂体肾脏等部位，有实验在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 饮食，其子代肾上腺AT1b受体基因启动子发生显著去甲基化，AT1b受体基因表达上调；引起 子代对血管紧张素的反应性升高，收缩压、舒张压均高于正常。表明AT1b受