第17章 抗菌药物概述【参考】.pptVIP

* * * * 有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，如果缺少叶酸可招致红血球的异常未成熟细胞的增加和贫血以及白血球减少。 这是因为叶酸参与核酸的嘧啶和嘌呤的合成。 此外也 作为干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）及其它微生物促进增殖因子而起作用。与维生素M是同一物质。 已知PGA的各种衍生物中也有起着与PGA相同的促进生长、促进造血因子作用的物 质，其中有叶酸的多聚谷氨酸、甲酰衍生物、四氢叶酸 * Once resistant strains of bacteria are present in a population, exposure to antimicrobial drugs favors their survival Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible 细菌的形态和结构 基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质 1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3．影响胞浆内生命物质的合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成 抗菌药物的作用机制 细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖) N-乙酰葡萄糖胺（GNAc） N-乙酰胞壁酸（MNAc） 重复交替联接→双糖十肽聚合物 1 2 3 在转肽酶作用下，网状肽聚糖层 磷酶素、环丝氨酸 万古霉素、杆菌肽 青霉素、头孢类 细胞浆 细胞膜 细胞壁 PBPs Drugs that disrupt cell membrane function 多粘菌素与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡。 制霉素、两性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇结合→膜通透性↑，细胞内重要物质外漏→真菌死亡。 蛋白质合成 原核细胞 70S核糖体体 真核细胞 80S核糖体体 30S亚基 50S亚基 40S亚基 60S亚基 细菌为原核细胞，其核糖体为70S，由30S和50S亚基组成 哺乳动物是真核细胞，其核糖体为80S，由40S与60S亚基构成 因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响 哺乳动物的核糖体和蛋白质合成。 多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。 ①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。 ②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。 ③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。氨基甙类的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。 抑制DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成：利福平 抑制DNA回旋酶及拓朴异构酶Ⅳ，阻碍敏感细菌DNA复制：喹诺酮类 抑制二氢蝶酸合成酶：磺胺类 抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶 干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。 细菌结构与抗菌药作用部位示意图 胞浆膜 细胞浆 细胞壁 抑制细胞壁合成： 青霉素、头孢类、 杆菌肽、万古霉素 蛋白质 DNA mRNA 转录酶 多聚核糖体 影响蛋白质合成 氨基苷类（30s） 四环素（30s） 氯霉素（50s） 红霉素（50s） 影响RNA合成： 利福平 影响叶酸合成： 磺胺类 抑制DNA合成：喹诺酮类 影响胞浆膜通透性： 多粘菌素、制霉菌 素、二性霉素B 第三节 细菌耐药性及其产生机制 耐药性（抗药性）： 细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。 分固有耐药和获得耐药 交叉耐药性(cross resistence): 指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。 从一个人到另一个人的转移 2. 从一种细菌到另一种细菌转移 3. 细菌内遗传元素之间的转移 耐药性传播：耐药基因平行转移 产生耐药原因: 1. 药物不能到达其靶部位 2. 细菌产生的酶使药物失活 3. 菌体内靶位结构的改变 4. 代谢拮抗物形成增多 1. 药物不能到达其靶部位 细胞壁渗透性改变 改变特意性蛋白所构成的通道 缺少转运系统 细菌内的主动外排系统增强 2. 细菌产生的酶使药物失活 细菌产生酶物质使药物失活,有钝化酶、水解酶两种。 钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶：氨基糖苷类。 水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失