药理学第47章 【参考】.pptxVIP

第四十七章抗恶性肿瘤药Antineoplastic Drugs 主要内容恶性肿瘤的发生发展及生理特点抗肿瘤药物分类和作用机制细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药第一节 恶性肿瘤一、肿瘤（Tumor）与癌症(Cancer）癌症，亦称恶性肿瘤（Malignant neoplasm），由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病肿瘤组织在细胞形态、组织结构、代谢生长过程中都与其发源的正常组织有差异第一节 恶性肿瘤癌细胞的特点无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损第一节 恶性肿瘤转移、扩散生长限制第一节 恶性肿瘤黑色素瘤肺转移第一节 恶性肿瘤外层：增殖细胞中间：静止细胞内核：坏死or肿瘤干细胞第一节 恶性肿瘤二、恶性肿瘤的临床分期恶性肿瘤的分期对临床治疗方案的选择和疾病后果的估计有一定的参考价值临床多采用既能反映肿瘤的局部变化又能反映患者的全身情况的早、中、晚三期分期法第一节 恶性肿瘤中期晚期早期第一节 恶性肿瘤三、发生机制/影响因素自由基空气、水污染职业接触药物不良生活习惯夺取电子年龄环境蛋白质变性影响因素饮食亚硝基化合物高脂肪高浓度酒精激素、添加剂等繁殖复制精神基因突变第一节 恶性肿瘤 手术 放疗 化疗 免疫治疗 中医治疗毒性反应产生耐药性药物治疗四、治疗方式第一节 恶性肿瘤五、耐药性天然耐药性/获得性耐药 多药耐药性（MDR): 肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药物的耐药性P-糖蛋白（P-gp）：170KD 跨膜糖蛋白，能量依赖性“药物排出泵”，将细胞内药物泵出细胞外第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制一、分类1、根据药物化学结构和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药杂类（铂类配合物和酶等）第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制一、分类2、根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制一、分类3、根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）细胞周期特异性药物（如抗代谢药物、长春碱类药物等）132第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制生长比率（growth fraction，GF） 肿瘤增殖细胞群/全部肿瘤 细胞群 启动器（start）检验点（check point） 2001年诺贝尔生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)二、细胞增殖周期动力学第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制无增殖能力细胞细胞周期非特异性药物死亡增殖细胞群（肿瘤增大）细胞周期特异性药物静止细胞群（复发根源）静止期G0细胞第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡三、作用机制1、细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制? 无限增殖状态第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制三、作用机制2、生物化学角度 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡 第三节 细胞毒类抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）化学结构与核酸代谢必须物质叶酸、嘌呤、嘧啶相似特异性干扰核酸代谢，阻止细胞分裂和繁殖作用于S期二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷第三节 细胞毒类抗肿瘤药氟尿嘧啶通过抗代谢物而起作用，干扰DNA的合成静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4小时内从血中消失被转换成核苷酸后被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取约20%以原型从尿排泄，其余大部分在肝中代谢第三节 细胞毒类抗肿瘤药二、影响DNA结构与功能的药物 DNA交联剂 氮芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂 破坏DNA的铂类配合物如顺铂、卡铂 破坏DNA的抗生素 丝裂霉素和博莱霉素 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类和鬼臼毒素衍生物第三节 细胞毒类抗肿瘤药顺铂口服无效，静脉注射在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多18~24小时后肾内积蓄最多，而脑组织中最少在血浆中消失迅速，开始半衰期为25~49分钟，分布后血浆半衰期为55~73小时排泄较慢，1日内尿中排出19%~34%，4日内尿中仅排出25%~44%第三节 细胞毒类抗肿瘤药Csplatin第三节 细胞毒类抗肿瘤药卡铂第二代铂类化合物，但