CART的治疗进展和发展趋势-B__培训课件.ppt

CD20 CAR-T细胞的制备 CAR-T基因的表达 M 阳参 NKT CAR-T H2O 750bp 100bp 2000bp 250bp β-actin 293T-GFP-V5 293T-CART-V5 29kd 53kd 免疫荧光 CART-V5 Feb. 2013-Nov. 2015：119 cases were treated in 301 hospital CART20 I期7例化疗抵抗甚至无反应的进展期DLBCL弥漫大B细胞性淋巴瘤（从诊断到入组无CR，且入组时疾病进展） 1例CR 3例PR 1例SD 2例无效死亡 Ib期11例高危淋巴瘤患者 评价中 CART20 1例CD20阳性进展的多发性骨髓瘤（MM） PR CART19 I期9例不能耐受化疗，无移植条件，或移植后复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL） 1例allo-CART19+microtransplanation 1例B-ALL, 1例NHL 6例产生临床反应性 其中2例获得分子缓解 3例无反应 CART138 5例复发难治性MM SD，其中1例浆细胞白血病缓解 CART33 1例复发难治性急性髓细胞系白血病（AML-M2） 2例allo-CART33+microtransplanation PR（9 w）PD，死亡 CART-HER1 11例多发转移肺癌（Ia），6例NSCLC，11例胰腺癌，15例胆管癌，1例肾癌 Ia：60% 获得SD CART-HER2 4例胆管癌,1例胰腺癌 CART-CD30 21例 HL，1例皮肤ALCL Ia（7例）： 2例PR，3例SD（可评估的7例分析） CART-133 4例晚期肝癌 SD伴有腹水减少，白蛋白升高 CART-Mesolin 完成实验室的研究，待申报 Objective clinical response：6/9 (66.7%) First report from China: CART 19 in B-ALL First report: CART-20 in DLBCL 本研究结果首次报道了利用CART20治疗进展期DLBCL 国际上首次公开报道 采用CART-33治疗难治性AML CART138有效解决浆细胞白血病的问题 国际上首次公开报道采用CART-138治疗难治性MM 存在的问题 过继性细胞治疗在显示出临床有效性的同时，也表现出一些临床副作用，如何控制这些不良反应，也是过继性细胞治疗所面临的挑战。 细胞因子风暴。这是CAR-T 技术在临床应用中一个最主要的不良反应，由于T细胞的大量增殖引起的细胞因子释放，引起机体出现发热或发烧，肌痛，低血压，呼吸衰竭等症状。而针对 CAR-T 细胞回输引起的细胞因子风暴，临床上利用IL-6受体拮抗药物tocilizumab能够缓解。同时有研究小组也观察到细胞因子风暴也与疾病进展程度或者 肿瘤负荷有相关性，在高疾病负荷的患者体内，有较高的细胞因子释放。临床表现就是病人超高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什么说CAR-T的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。 靶向细胞毒性。由于CAR-T抗原的靶向性非常强，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，都具有攻击 性。如针对CD19的CAR-T细胞治疗，导致B细胞发育不良，靶向Her-2的CAR-T细胞治疗以及靶向MAGE-A3的TCR-T，都能导致肿瘤部位以外的其他组织或器官遭受攻击，如心肺系统毒性。因此选择合适的肿瘤特异性抗原合成的CAR-T，在攻击肿瘤细胞的同时，能够区分正常细胞免受攻击。 神经系统毒性。几个研究组在用CAR-T治疗白血病的过程中，观察到少部分患者出现神经错乱，语言障碍，癫痫等神经系统不良反应。 其他细胞毒性。如有引起机体自免疫性疾病的风险。 未来工作重点：CAR-T的实体瘤治疗 CAR-T细胞疗法对白血病等血液肿瘤取得了巨大的突破，但是从针对实体瘤的临床试验结果看，CAR-T细胞对实体瘤的疗效并不显著。 浸润能力不强，需增强CAR-T细胞归巢实体瘤的能力。 需克服实体瘤内部微环境对免疫细胞功能的抑制。 肿瘤干细胞。可能是癌症患者预后差和难以治愈的关键。 安全性。 防止脱靶效应。 通用性。 肿瘤的免疫逃逸 EF1a scFv Hinge TM CD3 CD28 CD137 CD27 EF1a scFv Hinge TM CD3 CD28 CD137 EF1a scFv Hinge TM CD3 CD28 EF1a scFv Hinge TM CD3 EF1a scFv Hinge TM CD3 CD28