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化学制药合成理论概论 天然药物 原料药 全合成 药物制备 合成药物 半合成 药物制剂 全合成—指由结构简单的化工原料经一系列单元反应制得药物的方法。 半合成—是指对已具有一定基本结构的产物（天然提取物、生物合成物等）经化学改造或结构修饰，从而获得一种新药的方法。其目的是提高疗效、减少毒副作用或弥补其他缺陷。 一、课程性质、学习内容及学习方法 课程性质：是制药技术专业一门必修的主干专业课，主要学习药物合成中常用的有机合成反应及所采取的技术与方法。 学习内容：在各种转化过程中，反应物结构与反应条件、反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素、试剂特点、应用范围与限制等，并突出反应物骨架建立、官能团转化和选择性控制方法。 学习方法：学会由个别到一般，由具体到普遍，总结规律；重视实践能力的培养。在实验过程中强化技能，并了解所学知识在制药生产中的应用。培养自学能力，查阅文献获取知识的能力。 二、药物合成反应的主要特点 （一）药物生产的基本原则：1.反应条件温和，操作简便，收率高； 2.选择性高； 3.适用性强，应用面广，实用性好； 4.原辅材料价廉易得、来源丰富； 5.不产生公害，不污染环境等。 （二）药物合成反应的特点。 1.具有较高的选择性 ⑴ 化学选择性：是一种区别基团的反应选择性，指反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官能团的选择性反应。 例如： 又如： 一般情况下，不同官能团对同一试剂所表现出的活性相差越大，反应越易于控制。通常只有两个官能团的反应速率相差10倍以上时，才能使试剂与一个基团作用，而对另一个基团影响很小。否则，就需要采取引入导向基的方法。 ⑵ 区域选择性：指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同产物的情况。 例如： ⑶ 立体选择性：是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构体或某种占优势的立体异构体为主。 2.导向基的应用—让某一结构单元引入到原料分子的特定位置上，对一些无法进行直接选择的官能团，在反应前引入某种控制基团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去。这种预先引入的控制基团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要有选择性地进行。导向基包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。 ⑴ 活化导向基—导向基的引入，使分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。 例如1，3，5-三溴苯的合成。由于卤原子是致钝的邻对位定位基，当芳环上被一个溴原子取代后，第二个溴原子不能进入它的间位，且由于它的致钝作用，第二、三个溴代就变得困难，此时应使用活化导向基。 ⑵ 钝化导向基—钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。 例如，对溴苯胺的合成。由于氨基是强的邻对位定位基，如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成，因此，需将强定位基钝化，转变成乙酰氨基（—NHCOCH3）再进行溴代，此时溴代产物主要是对溴乙酰苯胺，水解除去乙酰基即可的目标产物。 ⑶阻断基—使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，使其他活性低的部位发生反应并能顺利引入所需的基团，再除去阻断基。 例如，邻硝基苯胺的合成。氨基是强的邻对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺需将对位封闭，完成邻位硝化后再除去阻断基。 ⑷ 保护基—先将某些不需转化的官能团加入某些试剂，生成相对稳定的衍生物，待达到目的后再将其恢复。 3.所用原料、试剂种类多—正确辨别和区分；各种试剂结构特殊，选择性强，种类繁多。如卤化试剂、烃化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等。 三、药物合成反应的分类与试剂的分类 （一）药物合成反应的分类 按新键的形成分类： 碳 —碳键形成反应 碳—卤键形成反应 碳—氮键形成反应 碳—杂键形成反应 这种分类方法对于剖析药物的化学结构，研究新键形成，创造性开辟合成路线，有一定指导作用。 按反应机理分类： 亲电取代反应 亲电加成反应 亲核取代反应 亲核加成反应 自由基型反应 用于有效地控制反应，研究新的合成方法，选择新的反应试剂起到指导作用。 按官能团的演变规律分类： 卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 氧化反应 还原反应 重排反应 此法便于发现和掌握规律。 （二）反应试剂的分类 1. 按单元反应分： 作用物 试剂—化学活性相对较高，分子量较小、反应中起主导作用的反应物。 2. 按试剂的功能和作用分： 卤化试剂 烃化试剂 酰化试剂 氧化试剂 还原试剂 按反应机理分： 亲电试剂 亲核试剂 自由基试剂 ⑴ 亲