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不同剂量达沙替尼对慢性粒细胞白血病疗效的META分析.
不同剂量达沙替尼对慢性粒细胞白血病疗效的Meta分析慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,占成人白血病的15%,全球年发病率为1.6-2.0/10万1。我国1986至1988年在22个省(市、自治区)46个调查点进行白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万。CML特征是带有9号和22号染色体易位的造血干细胞克隆性扩增,这种染色体易位称为费城染色体(Ph)。t(9;22)导致BCR-ABL融合基因的产生,该融合基因产生融合蛋白p210BCR-ABL。P210蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性,使一系列信号蛋白发生持续性磷酸化,影响细胞的增殖分化、凋亡及黏附,从而导致CML发生1。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为治疗CML的靶向药物,可阻断ATP位点,选择性抑制p120蛋白的酪氨酸激酶活性,抑制细胞增殖并诱导其凋亡2。作为二代酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼于2006年正式应用于一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼抵抗或不耐受的CML患者。与伊马替尼相比,二代酪氨酸激酶抑制剂优点有:①靶向作用于Ph+CML的病因及关键驱动因素;②减少因非靶向位点而引起的不良反应;③克服可能影响药物结合的基因突变3。理论上,达沙替尼半衰期为4-5小时,最大血药浓度出现在口服后0.5~6小时,每日2次的用药方式可维持稳定有效的血药浓度。但是,关于达沙替尼的单次用药和双次用药各研究观点不一,现今推荐的治疗方案有140 mg,qd及70 mg,bid。本研究采用系统评价的方法比较达沙替尼单次用药与双次用药对CML患者的临床疗效,以为临床用药提供指导。1 资料与方法1.1 纳入与排除标准1.1.1研究设计随机对照试验。1.1.2研究对象包括对伊马替尼抵抗或不耐受的慢性期(CML in chronic phase,CP-CML)、加速期(CML in accelerated phase,AP-CML)及急变期(CML in blast phase,BP-CML)慢性髓细胞白血病患者。患者年龄及性别等不限。排除费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。1.1.3干预措施治疗组采用达沙替尼140 mg,qd口服方案,对照组采用达沙替尼70mg,bid口服方案。1.1.4观察指标①完全血液学反应(complete hematologic response,CHR),指血小板计数450×109/L,白细胞计数10x109/L,外周血中无髓系不成熟细胞,嗜碱性粒细胞5%,骨髓中原始细胞5%,无疾病症状、体征,可触及的脾肿大已消失;②主要细胞遗传学反应(major cytogenetic response,MCyR)包括完全细胞遗传学反应(CCyR)和部分细胞遗传学反应(PCyR),部分细胞遗传学反应指Ph染色体被抑制至分裂相1%~35%;③完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response,CCyR)指Ph染色体细胞消失(Ph+=0%)。1.2 检索策略以“dasatinib、sprycel、dasatinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”为英文检索词,以“达沙替尼、施达赛、慢性髓细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓系细胞白血病”为中文检索词,采用自由与主题相结合的方法,计算机检索EMbase(1974—2014.12)、OVID(1966-2014.12)、Cochrane Library(2014年第11期)、CBM(1979-2014.12)、CNKI(1994~2014.12)等数据库,全面收集达沙替尼治疗CML的随机对照试验,并手工检索相关领域的杂志及追查纳入研究的参考文献。文献筛选及数据提取由两位研究者独立完成并交叉核对,如遇分歧,由第三位研究者解决。1.3 质量评价和数据提取根据Cochrane系统评价指导手册5.0.1的RCT质量评价标准,由两位研究者独立评价纳入文献质量,而后交叉核对,如有分歧,由第三位研究者协助解决。评价内容包括:①随机分组方法;②分配隐藏;③盲法;④不完整结果数据;⑤选择性报告结果;⑥其他偏倚;以上各条目按“是”(低偏倚风险)、“不清楚”及“否”(高偏倚风险)为评价结果。1.4 统计分析采用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.1.6软件进行统计分析。计量资料采用标准化均数差(SMD),计数资料采用相对危险度(RR),各效应量均以95%CI表示,统计检验水准为α=0.05。研究间异质性以α=0.05及I2=50%为检验水准。当I250%时,采用固定效应模型
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