药物作用新靶点与药-2010-09__培训课件.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * 许多受体是在细胞外区域具有结合位点的贯穿于细胞膜的蛋白。 化学信使的键合导致受体初始形状的改变，最终使信息到达细胞（被细胞所接受）。信使分子不经历任何反应并且毫无变化的离去，但允许受体改变它的原始形状 受体的键合位置与酶的活性位点类似，但是没有催化活性。 * * * * * * * * * * * 配基与受体作用示意图 A C B A C B A C B 配基 配基 配基 受体 受体 6、占领活化学说 对同一受体，激动剂与抑制剂的作用区别为同一分子中的两个不同作用点。未被药物占领的受体有两种状态：非活化态R和活化态R*，二者之间存在有动态平衡： 激动剂Ago对活化态受体有强亲和性，是平衡向移动，拮抗剂Ant对非活化态有强亲和性，使平衡向R方向移动。 由于大分子构象的变化，当拮抗剂与受体结合后，激动剂不能再与受体结合。通过变构作用，使两者彼此排斥，形成竞争性拮抗。 激动剂往往具有亲水性，易于亲水的活化态结合，活化受体可在膜上移动并与酶结合；拮抗剂含疏水基团，与疏水的非活化态结合，使受体处于静止状态。 抗肿瘤新靶点及药物设计 长期以来，肿瘤一直是严重威胁人类健康的重大疾病。目前，我国有恶性肿瘤患者约450万人，死亡率超过30%，而且每年新增的患者人数高达200万以上。然而，目前临床上治疗肿瘤的传统方法，如手术切除和放、化疗，对多数肿瘤的疗效有限，且始终未能彻底解决肿瘤复发和转移的问题，提示这些治疗手段很可能未靶向肿瘤发生发展的关键环节。今年来靶向抗肿瘤药物的研究如火如荼，新靶点不断出现。 SP细胞－－肿瘤治疗新靶点 部分肿瘤组织中存在少部分特殊细胞，被称为旁群细胞或SP细胞(side population cells)，这些细胞具有干细胞的很多特性，在肿瘤耐药和复发机制中可能起着关键作用。越来越多的学者认为，SP细胞可以作为肿瘤治疗的新靶点。 1996年Goodell等在研究鼠造血干细胞(hematopoietic stem cells HSCs)过程中首次发现了SP细胞。 SP细胞－－肿瘤治疗新靶点 SP细胞在哺乳动物体内分布广泛，代表着浓缩的成体组织干细胞群，在正常机体的损伤、修复中起着重要作用。越来越多的依据表明，肿瘤组织内也存在SP细胞，具有肿瘤干细胞样特性，可能是肿瘤耐药、复发的根本原因，应成为肿瘤治疗的靶点，彻底清除肿瘤SP细胞是治愈肿瘤的关键。但目前，肿瘤SP细胞的分子机制，及其与非SP细胞和正常干细胞间的区别所知甚少，鉴定这些独特的区别有可能为将来肿瘤治疗提供新策略。 端粒、端粒酶——抗癌新靶点 端粒是染色体末端具有TTAGGG重复序列的特殊结构%它对维护染色体完整并在细胞老化和肿瘤中起着重要作用1端粒酶是一种带有内源RNA及蛋白组分的特殊逆转录酶%研究证实它在80-90%的肿瘤细胞中呈高水平表达，而在正常体细胞中检测不到1，因此端粒、端粒酶已成为抗肿瘤药物的新靶点。 肿瘤干细胞：抗肿瘤治疗的靶点 肿瘤由异质性肿瘤细胞群构成，其内部的大多数细胞群必然分化，虽然是异常分化，但最终会停止分裂，仅有一小部分细胞群，或有术语称其为肿瘤干细胞，在一类免疫缺陷动物模型，它们能一直保持全面的自我更新能力并是引起肿瘤病理生理学改变的主要因素。 在血液系统肿瘤、中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、结肠癌和前列腺癌，始祖肿瘤细胞已被成功鉴定并分离。 STAT家族，新的抗肿瘤靶点 肿瘤细胞生存需要具有:无限增殖,抵制凋亡,促进血管生成以及逃避免疫的能力。STAT蛋白家族，特别是STAT3和5，调控着以上所有的过程并且在大多数人类肿瘤中是高表达的。因此，STAT蛋白家族是肿瘤治疗的理想靶点。 目前上市靶向抗癌药物综述 肿瘤分子新靶点治疗药物也称为肿瘤靶向治疗药物，自1997年第一个分子新靶点治疗药物利妥昔单抗上市以来，进入临床应用的已有8个。肿瘤分子新靶点治疗药物是当前肿瘤研究的热点，正在开发和研究的难以尽数，但由于没有上市，在此不予介绍。 利妥昔单抗作用机制及疗效 1．利妥昔单抗 主要机制是激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。单用该药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞恶性淋巴瘤病人，17例（46%）缓解，其中3例CR，14例PR。肿瘤缓解发生时间从治疗后1个月开始至4个月时达最高峰，17例患者平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。（Genentech 公司生产） 曲妥珠单抗作用机制及疗效 2．曲妥珠单抗 与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-