第十二合成抗菌药抗病毒药.pptVIP

氟康唑 fluconazole 辉瑞，80年代 α-(2,4-二氟苯基)- α-(1H-1-(1,2,4-三氮唑基)-甲基)-1H- 1,2,4-三氮唑-1-基乙醇 对真菌的细胞色素P450有高度选择性 抑制麦角甾醇的生物合成 作用部位 14-甲基化甾醇 与蛋白结合率较低 生物利用度高 可穿透中枢 治疗深部真菌病的首选药 作用机制 药理特点 合成 氮唑环必需 三氮唑优于咪唑 取代基与N1相连 4-取代基体积、电负性 2-取代基电负性 R1、R2形成取代二氧戊环 R1 醇羟基 构效关系 角鲨烯环氧化酶抑制剂作用机制 对真菌的角鲨烯环氧化酶有高度的选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞膜的生成 抗真菌药 角鲨烯环氧化酶抑制剂 抗真菌药 角鲨烯环氧化酶抑制剂 特比萘芬Terbinafine 属于丙烯胺类抗真菌药物。 抗菌谱比萘替芬更广，抗真菌活性更高。 毒性低，副作用小，无致畸性或胚胎毒性。 临床用于各种皮肤真菌感染和指甲真菌感染。 布替萘芬 Butenafine 为苯胺结构的化合物。 在体内潴留时间比较长，是安全有效的每日一次的优良药物。 抗菌谱更广，主要用于浅表真菌感染的治疗。 1、试理解代谢拮抗的概念。磺胺类药物是如何通过拮抗细菌的正常代谢而发挥作用的？ 2、什么是抗菌增效剂？简述各类抗菌增效剂的作用原理，说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因。 3、简述磺胺类药物的构效关系。 思考题 4、什么是致死合成（Lethal Synthesis）？ 5、简述喹诺酮药物的构效关系。 6、试述异烟肼引起肝脏毒性的主要原因。 7、试写出磺胺甲噁唑和诺氟沙星的合成路线。 人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。 1932年，多马克发现一种红色的染料，他将它注射进被感染的小鼠体内，能杀死链球菌。尽管多马克直到1935年才发表了他的发现，巴黎巴斯德研究所的科学家们还是听说了他的发现。他们进行了同样的实验，发现这种染料不但对小鼠有效，对人也同样有效，尽管它把人的皮肤染成了鲜红色。科学家们后来发现了这种药物可以裂解为两部分，幸运的是活性部分---磺胺是无色的。 　　没有人知道多马克为什么过了这么长时间才发表他的结果，但可能是因为他知道百浪多息己作为染料申请了专利。他试图发现一处类似的化学物质以便能申请专利。所以延迟了发表，此时成千上万的人正受到链球菌的感染。 　　在青霉素被发现之前，磺胺是最好的抗菌药物。磺胺不是通过直接杀死细菌，而是用阻断它们增殖的方式来发挥作用的，人们首次有了治疗诸如肺炎。产褥热等疾病的药物。 　　多马克把染料合成与新医药研究相结合，使医药研究工作从试管里解放出来。他认为既然制药的目标是杀灭受感染人体内的病原菌，以保护人体健康，那么，只在试管里试验药物作用是不够的，必须在受感染的动物身上观察。这个崭新的观点为寻找新药指明了正确的方向。在试验中，多马克把少量链球菌注入小白鼠腹腔，链球菌以20分钟一代的速度繁殖，数小时后便在腹腔和血液中充满了链球菌，小白鼠在48小时内全部死于败血症。多马克及其合作者经过千百次试验，1932年12月20日，他们终于发现了一种在试管内并无抑菌作用的，名为百浪多息的桔红色化合物—4 - 氨磺酰 – 2，4 – 二胺偶氮苯的盐酸盐，对感染链球菌的小白鼠疗效却极佳。接着，多马克又研究了“百浪多息”的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为500mg/kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小。正在这时，多马克唯一的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，生命垂危，无药可救。紧急关头，多马克以自己的小女儿作人体实验对象，给女儿服用了“百浪多息”，挽救了爱女的生命。 1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。但希特勒禁止德国人接受诺贝尔奖，直到第二次世界大战之后，多马克才于1947年赴斯德哥尔摩补领奖章和奖状。 * 第一种磺胺药物“百浪多息”的发现和临床应用成功，使得现代医学进入化学医疗的新时代。不久，巴斯德研究所的特雷富埃夫妇及其同事揭开了百浪多息在活体中发生作用之谜，即百浪多息在体内能分解出磺胺基因—对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）。磺胺与细菌生长所需要的对氨基苯甲酸在化学结构上十分相似，被细菌吸