第二章 新药开发研究与新药临床2009(参考).pptVIP

由于产品由不同厂家生产，已上市产品其制剂外观也不能任意改变，因而在临床试验中往往由于不能获得外观一致的对照产品而无法进行盲法试验。近代采用双盲双模拟法(double—blind，double—dummy technique)解决了这一问题。例如试验药A为白色大药片，对照药B为黄色小药片。事先可由生产A药的药厂同时制备与A外观相同的白色大片安慰剂a。 设盲(blinding／masking)： 由生产B的药厂制备与B外观相同的黄色小片安慰剂b。试验组服A十b，对照组服B十a，则两组受试者分别服用A药与B药，同时都加服一片安慰剂。每人都服用白色大片与黄色小片各l片，外观完全一致，达到盲法试验目的。在盲法试验时应规定设官的方法、破盲的条件、时间和程序等具体内容。 设盲(blinding／masking)： 安慰剂(placebo)： (1)概念：安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，常用作临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照，但作用微弱的药物为准确评价其有效性应设安慰剂对照。 安慰剂(placebo)： (2) 分类： 安慰剂有纯安慰剂(pure placebo)与不纯安慰剂(impureplacebo)之分，前者指无药理活性物质，后者指作用不强的药物，有时对病人实际起的是安慰剂的作用。 安慰剂(placebo)： (3)安慰剂效应：尽管安慰剂本身并无药理作用，但在一定条件下，安慰剂可以产生效应，称为安慰剂效应(placebo effect)。如镇痛、镇静止咳等，有效率平均为35.2%±2.2%，其中镇痛效果最明显，有效率最高可达60％。安慰剂所表现的这种镇痛效应亦在一般药物的药理作用中，即剂量—效应相关的特性。 Lasagna等将安慰剂用于产后疼痛，证明其镇痛效果虽不及阿司匹林显著，但服用安慰剂后出现与阿司匹林类似的量效曲线。 在服用安慰剂后l小时的镇痛效果明显超过半小时的镇痛效果(显著性水平为0．01)。研究结果还证明安慰剂的镇痛效应，对轻度至中度的疼痛明显超过重度至极度疼痛。这种镇痛作用性质在阿司匹林镇痛作用中也可见到。 安慰剂(placebo)： 安慰剂不仅能改善主观症状，也可引起客观指标的变化，如胃酸下降、白细胞增高。 不少非处方药可能有安慰剂效应。服纯的或不纯的安慰剂，能表现出不同程度的不良反应。早在1954年Wo1f与Pinsky就发现用安慰剂治疗后发生皮炎、血管神经性水肿等不良反应，近代在进行新药I期临床试验时也发现同样变化。 安慰剂(placebo)： 安慰剂(placebo)： 在健康志愿者中出现安慰剂效应所表现的不良反应，值得引起注意。这将导致对新药安全性的评价发生偏差。安慰剂既有治疗效应，也可引起不良反应。Creen在不同人群中研究观察了安慰剂所引起的不良反应种类及其发生率。受试者分别为监狱中犯人、正常职工、老人院中老人和医院中病人。服用安慰剂前，所有的受试者都被告知是试验一种新药的不良反应。受试者均不知所试的药物种类、名称，不知有何不良反应。 安慰剂(placebo)： 试验结果，受试者报告的不良反应有10多种，包括腹痛、视力模糊、白天嗜睡、头晕、口干、心悸、烧心、轻泻、恶心、呕吐、恶梦、尿频、皮疹等。有的反应发生率很高，如视力模糊为43％，嗜睡与头晕各为28％，口干为45％。病人组相应的反应率为0.9％，0.3％，3.3%与0.8％。 某些反应如腹痛、烧心、心悸、恶心等，病人组均高于其他组，说明人群中，安慰剂可以引起类似药物的不良反应，年龄、生活条件、疾病状态和环境等都可能对反应的发生及其程度产生影响，并且剂量加大，“不良反应”也明显加重。 安慰剂(placebo)： 安慰剂(placebo)： Blackwel在l一组学生中进行的研究进一步说明安慰剂的不良反应明显受暗示影响，受试者在精神因素影响下可出现各种反应，如试验者事先暗示受试学生：红色药物有兴奋作用，蓝色药物有镇静作用，结果发现，主要的反应及其症状随剂量增加而加重，个别还出现严重不良反应。 服红色药物的学生大多出现心率加快；情绪高涨或其他兴奋症状，而服蓝色药物的学生则大多表现为心率减低、情绪低落、自觉疲乏、倦怠等抑制症状，并随剂量加大而加重，其中有2例发生较重的不良反应，而实际上两组学生服用的都是安慰剂。 安慰剂(placebo)： 安慰剂(placebo)： 服用安慰剂后既可出现正效应(疗效)，也可出现负效应(不良反应)，说明临床药物治疗中所获得的疗效，既有可能是药物的药理作用所引起，也可能是无效药物所引起的安慰剂效应。新药临床试验的任务是评价药物本身的安全有效性，必须排除非药物因素所起的作用。 采用安慰剂对照可以排除非药物因素的效应。在无效假设的前提下，如