大剂量沐舒坦临床应用研究的现状与趋势.docVIP

大剂量沐舒坦临床应用研究的现状与趋势 　　摘要：沐舒坦（盐酸氨溴索）是一种具有多种生物效应的黏痰溶解剂，广泛应用于临床。特别是大剂量应用时，沐舒坦具有促进肺泡表面活性物质、抗炎、抗氧化等作用。因而用于各种肺部疾病的防治以及外科术后的肺保护。 　　关键词：大剂量；沐舒坦；ARDS；术后；防治 　　在胸外科领域，开胸手术时，可产生术后肺不张等并发症，严重者将导致患者死亡。同时由于近年来“快速康复外科”在外科领域得到认同和广泛推广，其是指在术前、术中及术后应用各种已证实有效的方法以减少手术应激及并发症，加速患者术后康复，依赖于重要围手术期治疗方法的综合与良好整合，所以对于胸外科手术而言，围手术期肺保护正是减少肺部并发症的关键[1]。故采用能恢复表面活性物质系统的肺保护治疗方法会有帮助。其中一种治疗途径就是通过影响内源性表面活性物质合成和代谢方法，包括激素、盐酸氨溴索、甲状腺素、茶碱及β2受体激动剂等，这些物质中，效果最好的是盐酸氨溴索[2]，其商品名为沐舒坦。 　　1 沐舒坦的药理作用 　　盐酸氨溴索是对肺组织具有高度亲和力，并且是一种有效的促进排痰的药物，在治疗呼吸系统疾病方面有较好的疗效。近年来国内外通过对盐酸氨溴索的大量临床和基础研究，发现了其诸多的药理作用。沐舒坦主要有三个方面的作用：①促进肺泡表面活性物质生成，降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷；②减少超氧化物阴离子及过氧化氢等的生成，减轻肺氧化性损伤；③减少多种炎症细胞及炎症介质的释放，减轻过度炎症反应所引起的肺破坏作用。从而抑制肺泡上皮细胞的损伤，维护上皮细胞的完整，减少液体渗出和水肿的程度。但上述作用仅在大剂量使用时才显现。许多试验证实通常剂量的沐舒坦仅具有化痰排痰作用，但加大剂量，增加血药浓度即可发挥出特殊效能，有试验证实沐舒坦在0.1～10μM（通常剂量的血药浓度）时对鸟苷酸环化酶的基本活性没有作用。必须达到50～100μM时才有一定作用，而且其IC50为3.9μM[3]。 　　1.1促进PS的合成与释放通过体外实验和动物实验证明大剂量盐酸氨溴索能刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分泌PS，其主要机制[4]有：①可刺激胆碱-磷脂酰转移酶，提高其活性，促进PS合成增加；②可抑制肺泡巨噬细胞溶酶体内的磷脂酶A的活性，降低其对磷脂的降解作用，从而部分减少磷脂的分解代谢，提高磷脂的含量。在谭黎杰等[5]通过检测开胸患者术前、术后经纤维支气管镜支气管肺泡灌洗液中总磷脂、饱和卵磷脂和总蛋白相对含量，证实了胸部手术患者存在PS的降低，大剂量沐舒坦能促进PS的合成和分泌。 　　1.2抗炎作用Park[6]发现沐舒坦可抑制人白细胞和肥大细胞。释放组织胺，白三烯和细胞因子，其认为抑制反应可能是通过其对中性粒细胞激活过程（包括细胞内钙离子水平的变化）的抑制作用来完成。其发现沐舒坦对分别活化的人腺体肥大细胞和皮肤肥大细胞组织胺释放的抑制率可达到50%以上。Gibbs等[7]发现沐舒坦不仅能抑制肥大细胞和白细胞释放急性炎症介质，而且能减少嗜碱粒细胞产生免疫调节的细胞因子。同时沐舒坦还能明显降低肺组织对组胺的反应性[8]。Nawrocka等[9]的实验表明经沐舒坦预处理的大鼠能阻止巨噬细胞向肺组织的内流从而保护肺组织免受损伤。对其可能的抗炎机制研究。 　　1.3抗氧化作用大量研究表明反应性的自由氧基团在许多肺部疾病的发病，例如自发性肺纤维化，成人呼吸窘迫综合征，囊性纤维化，都起到重要的作用。因此增强其抗氧化防御机制可能是一种可行的治疗途径。Nowark[10]等发现沐舒坦能有效增强肺组织的自身氧化防御作用，并能充当肺脂质的抗氧化剂。Teramoto[11]等还研究了沐舒坦对IgG活化中性粒细胞呼吸爆发，脱颗粒和胞浆内钙离子改变的抑制效果。通过刺激中性粒细胞产生的过氧化物和H2O2，可以被沐舒坦以剂量依赖性方式抑制。沐舒坦对中性粒细胞产生H2O2的抑制作用比过氧化物更强。脂多糖活化的鼠腹腔巨噬细胞产生的亚硝酸盐被沐舒坦抑制后明显减少，并呈剂量依赖性。同样沐舒坦剂量依赖性地减少中性粒细胞髓过氧化物酶和溶菌酶的释放，100mmol/L浓度的沐舒坦，其抑制率可达到37.1%～64.2%。10～100mmol/L的沐舒坦可抑制活化中性粒细胞对钙离子的摄取。研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒细胞的反应，包括呼吸爆发，溶菌酶的释放，这可能与沐舒坦抑制了中性粒细胞活化过程中某个环节，包括细胞内钙离子的浓度的改变。 　　除了以上作用外，Olivieri及同事还发现氨溴索能够增强黏液纤毛清楚功能[12]。Tyrakowski[13]还研究了沐舒坦对气道壁跨上皮细胞电位差的影响，结果认为沐舒坦影响了由咳嗽受体所诱发的离子转运过程，从而增强咳嗽的清除作用。Nemcekova等[14]研究了沐舒坦对咳