10C3讲习班稿-陈晓媛-9-5.ppt

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 主要内容 起草背景 有关内容设置的考虑 其他需要说明的问题 结语 起草背景 制剂的重要的性质：药物制剂要产生最佳疗效，其活性成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。 人体生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究是验证制剂质量的重要指标。 BA和BE研究的发展 国内药品研发现状 仿制为主，创新为辅：2003年总申报量14631件，其中注册分类六4067件，占27.8%；2004年上半年达50%； 新药以改剂型为主：2003年化药新药申请3340件，其中注册分类五1190件，占新药申请的35.6%；2004年上半年类似； —生物利用度和生物等效性研究是临床研究的主要内容。 国内BA和BE研究现状 BA和BE研究开展较为普遍，几乎所有临床研究基地都有开展； BA和BE研究方法手段较为成熟，与国际无太大差距； 仍存在一些问题； —对BA和BE研究的作用和局限性认识不清； — 对方法学研究缺乏足够重视； — 对研究设计缺乏具体问题具体分析； …… 主要依据 国外指导原则：FDA，EMEA，MHLW 国内指导原则 人体生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则（2001年颁布） 结合国情：可操作性 适用范围 有关内容设置的考虑 基本框架 目录 概述 基本内容 名词解释 参考文献 起草说明 基本内容 基本概念 研究基本方法 研究具体要求 生物样本分析方法 实验设计与操作 数据处理与统计分析 结果评价 提交报告的内容 特殊剂型的要求 起草思路 总体思路 研究中的关键点 审评中遇到的问题 增设内容 增加了概念部分内容 —强调对概念及其作用的理解，以明确研究目的，明确为什么要做，什么时候做的问题 增加了方法学的要求 —强调方法学建立和确证的重要性 增加了结果评价的内容 —强调了结果评价的科学性 （一）基本概念部分 BA/BE的定义 BA/BE的区别与联系 BA/BE研究的作用 生物利用度（Bioavailability BA）： 指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的相对程度和速度(以AUC表示)； 绝对生物利用度:以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内循环的相对量(AUC试/AUC静)； 相对生物利用度:以非静脉途径给药的制剂为参比制剂，两制剂剂型可以相同，也可以不同。如口服片剂和口服溶液的比较或者片剂和片剂的比较(AUC试/AUC参)； 生物等效性（Bioequivalence BE）： 指相同或不同制剂在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义； 通常指以药代动力学参数(AUC、Cmax、Tmax)为终点指标根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究； 试验制剂和参比制剂可以是相同剂型，也可以是不同剂型； BA/BE/PK的区别与联系 生物利用度与生物等效性研究 考察药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的相对程度和速度(以AUC表示) 药代动力学研究（pharmacokenetic,PK) 考察人体对药物的处置过程，即药物体内吸收、分布、代谢转化、排泄的过程（ADME） BA/BE/PK的区别与联系 研究方法基本相同： 检测血中药物浓度,获得药时曲线,计算药代参数； 研究目的不同，实验设计和结果评价有所调整 BA：重在考察药物能被吸收的量和速度以判断某给药途径或剂型的合理性； BE：重在比较两生物利用度是否达到等效，是判断两制剂是否具有可替换性的重要依据。 PK：获得不同情况下的体现药代行为特征的参数，指导临床用药 BA/BE/PK在药品研发中的作用 新药申请： PK：确定给药方案 疾病状态下剂量的调整 特殊人群的用药剂量 药物的相互作用 BA/BE/PK在药品研发中的作用 新药申请： BA：确定新处方、工艺、剂型合理性 确定新剂型临床试验中的给药剂量 如：几种不同处方的筛选 静脉改口服制剂 BE：验证不同时期产品的前后一致性 如：早期和晚期的临床试验用药品 临床试验用药品和拟上市药品。 亲水性基质片 快速释放 慢速释放 渗透控释片 快速释放 慢速释放 微球硬胶囊 快速释放