16第十六章抗菌药物的合理应用胡国新2009.ppt

* 第1代喹诺酮类药物萘啶酸现已很少使用。第2代药物吡哌酸对大多数革兰阴性菌有效，但仅限于治疗泌尿道和肠道感染。 4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药，在N1、C5、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类抗菌药。 * * 第1代喹诺酮类药物萘啶酸现已很少使用。第2代药物吡哌酸对大多数革兰阴性菌有效，但仅限于治疗泌尿道和肠道感染。氟喹诺酮（fluoroquinolones）是第3代喹诺酮类药物，包括诺氟沙星（norfloxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）等；90年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）。 * 属广谱杀菌药。90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了原有氟喹诺酮类对革兰阴性菌的良好抗菌活性外，进一步增强了对革兰阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用；特别是提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属等的抗菌活性，并显示出良好的临床效果。但是，对于铜绿假单胞菌仍以环丙沙星的杀灭作用为最强。 DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物抗革兰阴性菌的重要靶点，药物与酶结合形成DNA 回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，并抑制酶的切口活性和封口活性，从而抑制细菌DNA复制而达到杀菌作用。 拓扑异构酶IV是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶IV通过解除DNA结节、解环连体和松驰超螺旋的功能，协助子代染色质分配到子代细菌，在DNA复制过程中发挥重要作用。喹诺酮类通过对拓扑异构酶IV的抑制作用，干扰细菌DNA复制。 耐药细菌可因基因突变导致GyrA亚基Ser83或PacC亚基Ser80位点的氨基酸改变，使酶与药物的亲和力下降；亦可因外膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭，药物无法通过膜通道进入菌体。金葡菌耐药时，药物主动外排的NorA蛋白基因表达过量，可将喹诺酮类药物自菌体内泵出。本类药物间有交叉耐药 * 氟喹诺酮类口服吸收良好，食物一般不影响吸收。肺脏、肾脏、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞的药物含量均高于血浆。培氟沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄；氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上，以原形经肾脏排出；对于其他多数药物，肝、肾两种消除方式均很重要。 * 氟喹诺酮类具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药等特点。临床用于泌尿生殖道感染、呼吸系统感染、肠道感染与伤寒。氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。对于其他抗菌药物无效的儿童重症感染，可选用氟喹诺酮类；囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时，应选用环丙沙星。 * * * 莫西沙星：对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氟沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。 加替沙星：对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性菌的作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退出美国市场。 * * 大剂量的青霉素钾盐或钠盐静滴，可引起电解质紊乱，特别是肾功能下降的病人，导致高血钾、高血钠，甚至心功能抑制。 * 耐酸青霉素与其他青霉素主要是侧链不同 * 通过改变青霉素化学结构侧链，通过空间位置障碍保护b内酰胺环免受青霉素酶的破坏， MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，与b内酰胺酶无关，产生新的PBPs，对所有b内酰胺类抗生素耐药 * 由于吸收不完全，所以严重时仍需注射给药。 * 阿莫西林：对位羟基氨苄西林 * * * 匹美西林可水解为美西林发挥作用， 半合成青霉素的不良反应主要与青霉素G有交叉过敏反应，其次胃肠道反应。 * * 主要经肾排泄，所以凡是能影响青霉素排泄的也能影响头孢菌素排泄 * * 肾毒性第一代多见，第二代减轻，第三代基本没有，第四代几乎无肾毒性。 避免与肾毒性药物合用，入氨基糖苷类、强效利尿药，与乙醇同时应用会产生 “醉酒样” 反应，所以治疗期间和停药后3天内忌酒。 * MRSA：金葡菌 倍他米隆可减少前者在肾皮质的蓄积，减轻肾毒性 * 与头孢菌素化学结构类似，构型略有改变 * 与头孢菌素化学结构类似，构型略有改变 * * 大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内