杨建伟结直肠癌的个体化治疗2010123.pptVIP

结直肠癌的个体化治疗 杨建伟 福建省肿瘤医院 大肠癌的治疗进展 Colorectal Cancer Tumorigenesis Molecular Assessment of Response in Disseminated Disease 5-FU的疗效预测指标 在肿瘤细胞内5-FU的3个活性代谢产物分别是： FdUMP——抑制 TS FdUTP——渗入 DNA FUTP——渗入 RNA 5-FU的代谢酶主要是TS、TP、DPD   Thymidylate Synthase (TS)   Thymidylate Synthase Evidence: Prospective: PCR TS gene expression analysis correlates with response to PI 5-FU N=42, Leichman, JCO 1997 Prospective: IHC TS expression correlates with response to bolus, IA 5-FU N=41, Cascinu, CCR 1999; N=36, Davies, CCR 1999 Molecular Assessment of Response in Disseminated DiseaseTS:QUANTITATION IN DISSEMINATED COLORECTAL CANCER 5-FU的疗效预测指标 一、TS（胸苷酸合成酶） FdUMP可与TS、CF形成三元复合物 TS可作为5-FU生物利用度的预测指标 TS基因表达越高，5-FU疗效越差 TS基因表达越低，5-FU疗效越好 Thymidine Phosphorylase Catalyzes the reversible phosphorylation of thymidine to thymine Thymidine Phosphorylase ? levels in tumor cells = sensitivity to FUs 5-FU的疗效预测指标 二、TP（胸苷酸磷酸化酶） TP 5-FU 糖化 磷酸化 活性代谢产物 TP可作为5-FU生物利用度的预测指标 TP基因表达越高，5-FU的生物利用度越高 Dihydropyrimidine Dehydrogenase  Initial and rate-limiting step in FU catabolism ? levels in CRC non-responders vs responders 5-FU的疗效预测指标 三、DPD（二氢嘧啶脱氢酶） DPD 5-FU DHFU NH3+CO2 NH3是引起呕吐的重要物质 DPD基因表达高，呕吐发生率高，5-FU的生物利用度低 DPD基因表达低， 5-FU的生物利用度高，但毒性增加 Molecular Assessment of Response in Disseminated DiseaseResponse to CI 5-FU in colon cancer: Effect of TS, TP, and DPD TS TP DPD小结 TS、TP基因的表达情况对5-FU类的疗效预测作用目前还没有完全确定，需进一步临床试验证实。 DPD基因的表达情况与5-FU生物利用度的相关性已确定，DPD基因表达越低，5-FU的生物利用度越高。 MMR和MSI的基因状态目前尚不能作为以5-FU为基础的CRC化疗的预测指标。 OXA的疗效预测指标 ERCC-1 and repair in Colorectal Cancer OXA的疗效预测指标 ERCC1（切除修复交叉互补组1） ERCC1基因表达越高，肿瘤细胞损伤的DNA修复能力越强。 ERCC1可作为铂类药物的疗效预测指标。 ERCC1基因低表达，含OXA化疗的CRC患者有更好的OS。 位于密码子118的SNP可影响ERCC1基因的表达和ERCC1的活性，但此位点的SNP结论有矛盾，临床应用需慎重。 Toxicities Hematological : Neutropenia Grade 4 12% E Febrile neutropenia 2-6% E Thrombocytopenia Grade 4 2% E Hepatic : Increased bilirubin Grade ? 7% Elevated LFTs Grade ? 13% Ga