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抗甲流药物---达菲的综述 吉林大学有机化学系绿色化学研究组 /jlugc 1 流感病毒的简介流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道疾病，具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。有数据表明，每年冬季流感爆发期会使全球人口近 10%感染致病。仅在美国，每年约有 30 万人因各种流感引起的并发症而住院治疗，约 4 万人死亡[1]。由此造成的医疗费用及劳动力方面的损失每年高达 120 亿美元[]。 流感的预防和治疗给人类社会造成了沉重的经济负担，并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。目前，人类尚未能有效的控制流感这一世界性传染性疾病，对于流感引起的疾病（如发热、咳嗽、头疼和肌肉疼痛等）的治疗仅仅是缓解患者的不适，而对于病因的流感病毒并没有任何的效果。通过免疫学研究，人们使用疫苗预防流感曾经取得了一定的效果，但是由于流感疫苗的有效性是建立在疫苗的病毒株与将要流行或环境中存在的流感病毒株相类似的基础上的[1]，而流感病毒抗原的高度易变性大大降低了人们对流感病毒爆发预测的准确性，这就严重影响了流感疫苗对预防流感爆发与流行的有效性，并对新变异的不可预料的流感病毒株束手无策。 近年来病毒学家们在对流感病毒复制过程机理研究的基础上，提出了一些可用作抗 流感药物研究的靶点[]，例如血凝素 (haemagglutinin, HA), 神经氨酸酶 (neuraminidase,NA), M2 蛋白以及核酸内切酶等。其中流感病毒 M2 蛋白抑制剂金刚烷胺 (amantadine)和金刚乙胺 (rimantadine) 已在一些国家上市。但该类药物阻断 M2 蛋白离子通道的作用机制仅与 A 型流感病毒相关[]，对由 B 型流感病毒引起的流感无效，而且有耐药病毒株的很快出现和比较严重的中枢神经系统副作用，均使这类药物的临床使用受到很大影响。此外，流感病毒受体阻止剂翻译核苷酸类抗流感药物仍处于体外实验阶段[]。 2 流感病毒神经氨酸酶及其病毒致病机理 流感病毒属于正黏病毒科 (orthomyxoviridae)[]。根据病毒核蛋白 (nucleoprotein, NP)和基质蛋白 (matrix (M1) protein, M) 抗原决定簇的不同，流感病毒分为 A 型、B 型和 C型。其中 A 型流感病毒对人类及多种动物有致病力，是 Smith 于 1993 年从雪貂的鼻腔分泌液中首先分离出来的。B 型流感病毒仅对人类有致病力，是 1940 年由 Francis 和Magill 发现的。C 型流感病毒于 1947 年由 Taylor 发现，是对人类危害较小的非临床病原体。 流感病毒的最外层为双层类脂质包膜 (envelope)，包膜上散布着形态不一的三种蛋白突起，分别是血凝素 (hemagglutinin, HA)、神经氨酸酶 (neuraminidase, NA) 和基质蛋白 (M2)。 流感病毒神经氨酸酶 (NA) 又称唾液酸酶 (sialidase)，它可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并使流感病毒加速传染其他宿主细胞。临床试验证明，NA抑制剂可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其他类型的抗流感病毒药物相比，NA抑制剂的疗效更好，安全性及耐受性更高，并对所有的流感病毒亚型均有效 (包括流感病毒 A 和 B)，也很少出现抗药性。随着生命学科的飞速发展，NA 的三维结构也已阐明；基于结构的药物设计 (SBDD) 和计算机辅助药物设计 (CADD)，已使这类新型抗流感病毒药物 NA 抑制剂的研究取得了突破性进展，也促使了各国设计合成 NA 抑制剂的研究热潮。 3 流感病毒神经氨酸酶 (NA) 抑制剂（即治疗机理） 流感病毒 NA 在病毒复制和引起病原性上起着重要作用。尽管各种流感病毒 NA 亚型的氨基酸序列约有 70%不同，存在着很大的差异，通过深入研究 NA 抑制剂与 NA 的酶复合物的结果表明：虽然仅有 30%的氨基酸序列是高度保守的，但这些区域都是流感病毒 A 和 B 的 NA 活性位点[]。因此，NA 抑制剂成为抗流感病毒药物研究的全新靶点。 Bilix等[]早在 1936 年就从下颌骨粘液中分离出一种唾液酸，后证明其结构为 O,N-二乙酰基神经氨酸 。Jochims[]等在前人研究的基础上于 1967 年确定了 N-乙酰基神经氨酸 (N-acetylneuraminic acid, Neu5Ac, NANA) 的立体构型，其游离状态为β 型 1，而在天然物中为α型2[](Scheme 3-1) 唾液酸类化合物广泛存在于生命体中，并在许多重要的生理过程中起关键作用。唾液酸类化合物整体带有负电荷，在一定程度上可调节细胞的凝聚[12]及生物体液和粘蛋白的粘度[13] ，并可以促进