第5章+影响毒性作用的因素幻灯片.ppt

第五章 影响毒性作用的因素 毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好，人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。 毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用。 第一节 毒物因素 1 化学结构 2 理化性质 3 不纯物和化学物的稳定性 4 毒物进入机体的途径 1 化学结构（即构效关系） 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。 外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为他决定了毒物的理化性 质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小。 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义： （1）通过比较，预测新化学物同系物生物活性； （2）推测化学物的毒作用机理； （3）按照人类要求生产高效低毒的化学物； （4）结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支。 经过大量研究，目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律： 1.1 取代基的影响 苯具有麻醉和抑制造血功能，当苯环中的氢被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血不明显但麻醉作用和皮肤刺激作用大于苯，使得易察觉和治疗。 被氨基取代后，为苯胺。具有血液系统毒性，与二价铁结合，氧化成三价铁，形成高铁血红蛋白的作用，失去携氧能力； 而被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后，具有肝肾毒性，可导致中毒性白内障，一般来说毒性更大。 卤代烷烃类卤素数 此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 ﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl 1.2 同系物的碳原子数和结构的影响 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。 由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。 1.3 分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。 1.4 异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七钟同分异构体。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位邻位间位，分子对称的不对称的。 化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性。一般来说，左旋异构体对机体的作用较强，如左旋吗啡有强烈的生理活性，而右旋吗啡没有作用，如S(-)反应停的致畸性比R(+)反应停强烈。但也有例外，如左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等，而右旋尼古丁对豚鼠的毒性较左旋体大2.5倍。 1.5 与营养物和内源性物质的相似性 外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。 2 理化性质 2.1 溶解度 （1）毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。 （2）影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。 （3）脂溶性物质，易于吸收且不易被排泄，在体内停留时间长，毒性较大。易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。 2.2 分散度 分散度是指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小。影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关。 （1）大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留 （2）5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部 （3）小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 （4）小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁 影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解 影响化学物活性：颗粒越小即散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些 金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白