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第5章影响毒性作用的因素幻灯片
第五章 影响毒性作用的因素 毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞,达到有效的剂量、浓度,持续足够时间,并与靶分子相互作用,或改变其微环境,才能够造成毒性作用。 在评价化学物毒性时,可设法加以控制以避免其干扰,使实验结果更准确,重现性更好,人类接触化学物时,这些因素并不能控制,因此,以动物实验结果外推人时,特别在制订预防措施时,都应予以注意。 毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响: 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用。 第一节 毒物因素 1 化学结构 2 理化性质 3 不纯物和化学物的稳定性 4 毒物进入机体的途径 1 化学结构(即构效关系) 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质,它是由化学物的化学结构所决定的。 外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础,因为他决定了毒物的理化性 质和化学活性,因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程,因此决定毒作用的性质和大小。 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义: (1)通过比较,预测新化学物同系物生物活性; (2)推测化学物的毒作用机理; (3)按照人类要求生产高效低毒的化学物; (4)结构-活性关系研究,现已成为毒理学的一个重要分支。 经过大量研究,目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律: 1.1 取代基的影响 苯具有麻醉和抑制造血功能,当苯环中的氢被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血不明显但麻醉作用和皮肤刺激作用大于苯,使得易察觉和治疗。 被氨基取代后,为苯胺。具有血液系统毒性,与二价铁结合,氧化成三价铁,形成高铁血红蛋白的作用,失去携氧能力; 而被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后,具有肝肾毒性,可导致中毒性白内障,一般来说毒性更大。 卤代烷烃类卤素数 此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强,如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 ﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl 1.2 同系物的碳原子数和结构的影响 烷、醇、酮等碳氢化合物,碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7~9个碳原子),毒性反而下降(如戊烷毒性作用<己烷<庚烷,但辛烷毒性迅速减低)。 由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大,水溶性相应减小,即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物,由于不利于经水相转运,其在机体内易被阻滞于脂肪组织中,反而不易穿透生物膜达到靶器官。 1.3 分子饱和度 碳原子数相同时,不饱和键增加其毒性增加,如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。 1.4 异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异,典型的例子是六六六,有七钟同分异构体。常用的有α、β、γ和δ等:γ和δ-六六六急性毒性强,β-六六六慢性毒性大,α、γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用;β、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 带两个基团的苯环化合物的毒性是:对位邻位间位,分子对称的不对称的。 化学物同素异构体存在手征性,即对映体构型的右旋(R)和左旋(S),对于生物转化和生物转运都有一定影响,从而影响毒性。一般来说,左旋异构体对机体的作用较强,如左旋吗啡有强烈的生理活性,而右旋吗啡没有作用,如S(-)反应停的致畸性比R(+)反应停强烈。但也有例外,如左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等,而右旋尼古丁对豚鼠的毒性较左旋体大2.5倍。 1.5 与营养物和内源性物质的相似性 外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似,即可通过这些特异的载体系统吸收。例如,尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带;铅在肠管经钙转运系统主动吸收。 2 理化性质 2.1 溶解度 (1)毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小,水中溶解度越大,毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍,其毒性亦小。 (2)影响毒性作用部位:如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道,而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡,引起肺水肿。 (3)脂溶性物质,易于吸收且不易被排泄,在体内停留时间长,毒性较大。易在脂肪蓄积,易侵犯神经系统。 2.2 分散度 分散度是指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大,反之,颗粒越大分散度越小。影响进入呼吸道的深度:分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关。 (1)大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留 (2)5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部 (3)小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 (4)小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁 影响溶解度:一般来说颗粒越大,越难溶解 影响化学物活性:颗粒越小即散度越大,表面积越大,生物活性也越强,如一些 金属烟(锌烟、铜烟)因其表面活性大,可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用,产生异性蛋白
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