生物电子等排在药物设计中的应用.doc

生物电子等排体在药物设计中的应用 摘 要 随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学科。我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。创制新药的战术，应先易后难。将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。 关键词 ：生物 电子等排体 药物设计 药物创新 前 言 1979年, T 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体。随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的范围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。经典的生物电子等排体包括G的氢化物替代规律及E 定义所限定的电子等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照E 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型 。非经典的生物电子等排体不符合E 的电子等排定义,如CO —和SO2— 以及 SO2NH2 和PO( OH) NH2等。 经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。 非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。 前者取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,在组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面也极其相似,按照Erlenmeyer氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价五大类(见下表)。 研究者们还认为,生物电子等排体不一定要局限于经典的电子等排体概念,对于那些没有相同原子数和价电子数,甚至结构相差很大的基团,只要它们在一些重要性质上具有相似性,且由这些相似性产生相似的生物活性,我们就可以称它们为电子等排体,即非经典的生物电子等排体(见下表)。 2　经典生物电子等排体在药物设计中的应用 2.1一价生物电子等排体 单价原子或基团一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多，主要包括F 替代H, NH2 替代OH，SH替代OH，F 、OH、NH2 、CH3 (Grimm 的氢化物取代规律) 之间的相互替换和C l 、B r 、S H 、O H(Erlenmeyer 对Grimm的氢化物取代规律的扩展)之间的相互替换等。由于氟在卤素中的特殊性，它与氢原子更为类似。空间大小上更像H，两者范德华力半径分别为1.2 ?及1.35 ?。其次，氟为卤素中电负性最强的原子，与碳形成非常稳定的键，这一特点可解释氟衍生物对代谢降解更稳定的原因。另外，由于氟没有空的d 轨道，因此不能与电子供体形成共振效应。正是由于氟原子的上述特殊性，在药物设计中经常用F 取代H 以提高其代谢稳定性[3,4]。 利用电子等排体进行药物设计，所得的化合物的生物活性没有规律性，活性可以增加，也可能减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。卤素主要是吸电子诱导效应，以氯和溴作用最强、碘次之，氟的作用最弱。不同卤素取代后对单胺氧化酶抑制作用的影响[6] （见下图） 2.2二价电子等排体 最常见的二价电子等排体有—O—、—S—、—NH—、—CH2—，由于他们的键角的相似性导致立体相似性，但疏水性相差较大，因此在化合物结构中相互替代时，生物活性将会发生变化，如酯和酰胺,在酯化合物中,C— O— C 键的旋转受到共扼和脂烃取代基的影响 ,脂肪族酸酯以顺式占优势,酰胺亦处于类似平面结构,占优势的构型也是顺式。因此含有相似结构组份的酯基和酰胺基具有相似的生物活性。如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺 ,都具有局麻作用 ,但前者活性强，这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低 ,与受体产生偶极吸引而产生药效 。哌替啶类似物中多数均强于哌替啶，只有—S—置换后活性较弱，可能在体内被氧化为亚砜或砜基使极性增加而致[6]。 用—CH2CH2—取代氯丙嗪杂环中的—S—，得到有价值的抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林，换