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我看发育生物学 ——从分子和进化的角度看发育 当我还是个小孩子的时候，我很好奇毛毛虫为什么会变成蝴蝶，小蝌蚪的妈妈为什么会是青蛙，我们又是从哪里来，为什么会长成这个模样……现在，我依然在思考一个受精卵经历了怎样的际遇而变成了一个复杂的生命体。这一连串的问号将我带入了发育生物学这片神奇的土地。公元前五世纪的希波克拉底（Hippocrates）和公元前四世纪的亚里士多德（Aristotle）是这片土地的第一批拓荒者，之后无数的探险家踏上了这片土地，在这里寻找着一个又一个宝藏。 发育过程是一个复杂的过程，不仅贯穿生命的始终，而且从第一个生命开始延续至今，形形色色的生命的发育过程在某些角度来看是那么的相似，从另外的角度来看又是那么的不同。发育的本质是什么？发育与进化的关系又是怎样的呢？以下是我在分子、细胞、个体、物种几个层面对发育生物学和进化发育生物学的一些认识。 信号调控与发育 无可否认，发育生物学有着悠久的历史：公元前五世纪，希腊医生希波克拉底首次对鸡胚进行了发育观察，并试图用热，湿和固化的效应来解释发育；公元前四世纪，亚里士多德基于对鸡的受精卵研究提出了“后成论”（epigenesis）原理；17世纪，显微技术的发展催生了“先成说”（preformationism）随后又将其推翻，并建立起了胚胎的雏形；19世纪之后的描述胚胎学和实验胚胎学进一步引导人们在这片土地上探索。在我看来，发育生物学发展史上真正的里程碑当属“摩尔根的背离”，正是摩尔根放弃实验胚胎学转而研究遗传学，并将果蝇带入发育生物学的国土，而正是果蝇性染色体架起了基因和发育之间的桥梁，为今天的发育生物学研究奠定了基础。分子遗传学的手段和果蝇等模式生物正在帮我们揭开生命发育的面纱。 无论是个体的发育还是物种的进化都是以细胞的分化为基础的，发育的核心问题是细胞分化，指导这一过程的是由遗传物质的时空特异性表达而建立的一套信号调控系统。可以说发育过程中的每一个事件都是由一系列的信号引发，同时这些事件的发生又产生了其他的信号，构成生物体的各个分子就像组成一台电脑的电子元件，存在于一个具有时空特异性的信号调控的网络中。一个细胞自身的蛋白质折叠错误可能会引发凋亡通路的开启，而导致细胞的凋亡；在一个已经特化的细胞中，原癌基因的表达会导致其去分化并且进行无终止的细胞分裂。细胞自身的调控网络还可以使细胞在不同的环境中走向共同的目的地，即自主发育（autonomous development）。 生物发育的调控网络涉及时间和空间两个方面，生物发育网络的时间性体现在基因在生物体发育的不同阶段的表达。在哺乳动物和鸟类中，乳酸脱氢酶C（LDH-C）的基因只会在精子发生时表达，在其他时期是不会表达的。人的血红蛋白在不同的发育阶段组成也不同，胚胎、胎儿、成体红细胞中的血红蛋白的分子组成是不同的，在妊娠两到三个月时由胚胎型向胎儿型转变，而出生后血红蛋白分子迅速转换成成体型，这些转变正是由于产生不同珠蛋白链的基因的时序性表达。 同时，在一个生物体的整个生命进程中，并非所有的基因都在所有的细胞中表达：编码血红蛋白的基因只会在红细胞中特异的表达；神经细胞中不会表达生成血红蛋白的基因。基因的空间特异性表达与位置信息有着很大的关系，或者可以说位置信息决定着基因表达的空间特异性。 形态发生素梯度（morphogen gradient）所引发的果蝇的体轴特化，即母体影响导致的胚胎轴向决定可以作为位置信息影响个体发育的经典例子，同时这也是我感兴趣的问题之一。形态发生素既是一类转录调控因子又可以导致局部区域转录因子的激活，有四种形态发生素参与果蝇的体轴形成，其中三个系统与前后轴的发育有关，另外一个系统与背腹轴的发育有关。在前部系统（anterior system）中，母源的bicoid mRNA定位于卵母细胞的一端（这一端将要发育成胚胎的前端），它受到受精作用产生的信号的影响而翻译出bicoid蛋白。这一蛋白会沿着细胞形成浓度梯度，从而导致处于不同浓度区域的靶基因的开启或关闭，即形成了“一种影响基因表达的位置开关”。bicoid基因的重要靶基因是hunchback基因，bicoid蛋白的浓度梯度破坏了hunchback mRNA在卵细胞内的均匀分布，而使hunchback基因的表达空间被限制在卵的前部。与此同时，定位于卵细胞后端的nanos mRNA 翻译生成的nanos蛋白从卵细胞的后部扩散，形成与bicoid蛋白浓度梯度方向相反的浓度梯度。nanos蛋白可以抑制hunchback mRNA在后部的翻译。在bicoid蛋白 和nanos蛋白浓度梯度的共同作用下，hunchback mRNA在细胞中进行空间特异性的翻译，从而保证了受精卵的正常发育。 图：Bic