氨磺必利讲座.pptVIP

提 纲 多巴胺受体分布与药理活性 氨磺必利（Amisulpride）独特的药理特性 FGA与SGA的比较---循证 氨磺必利相关主要研究 分裂症药物治疗的挑战与应对 氨磺必利的应用方法 1.2 精神症状与特定通路或脑区有关 阳性症状：中脑－边缘；中脑－皮质 阴性症状：中脑－皮质/前额叶皮质;伏核/奖赏回路 认知方面：背外侧前额叶皮质； 情感症状：腹内侧前额叶皮质； 攻击性：眶额叶皮质/ 杏仁核。 1.3 不同脑区多巴胺受体分布不同 药理学特征：D1、 D5 － D1 族受体 D2、D3、D4 －D2族受体 中脑-皮质： D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关） 中脑-边缘通路：D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关）; 黑质纹状体通路：D1族受体,D2、D3 （阻断可致EPS） 结节漏斗通路：D2受体 1.3.1 D1家族的位置(D1,D5)： 分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大脑皮质，边缘系统等。 前额叶（PFC）锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上； 皮质内锥体投射区； 与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的10～20倍。 D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！！ 1.3.2 D2家族的位置（D2,3,4) D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛； D3和D4受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘系统具有特异性。在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。 ASP对边缘系统D3/ D4受体的结合明显高于对纹状体(ED50在两者的数值分别为17. 3, 43. 6mg/ kg，比值为1: 2. 6)。这一现象是ASP引起EPS较少的原因。【 ED50是在量反应中能引起50％最大反应强度的药量】 PET研究显示，为了获得临床反应，至少需要占据 60%的纹状体D2受体，超过80%的占据可引起EPS。 1.4 D3受体药理活性 D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有75%的相似性。不同：在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 D3受体阻断具有抗精神病作用的原因①D3受体选择性分布于边缘叶；②有些SCH病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关；③D3受体是DA神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进DA的释放。 目前已有用于治疗SCHD3受体拮抗剂处于开发阶段，其中，氨磺必利已应用临床。 1.5 边缘系统的结构和功能 边缘系统主要由围绕侧脑室周围的结构组成，包括扣带回、海马旁回、海马结构、隔区和梨状区。扩大的边缘系统还包括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构，如眶额回后部、岛叶前部、颞极、杏仁核、隔核、下丘脑、丘脑前核及中脑背盖内侧等。 边缘系统在功能上主要与情绪反应（恐惧、愤怒）、行为（摄食、性、攻击）反应、内脏功能调节及记忆功能有关。其对内脏活动的影响主要通过下丘脑来实现。 基底神经节---基底节/核 埋藏在大脑半球基底部。 基底节由纹状体、杏仁核及屏状核组成。 纹状体包括尾状核和豆状核。 豆状核内侧部分纤维较多，色发白，称苍白球。外侧部叫壳核。 与锥体外系功能有关丘脑底核、黑质和红核，也可视为基底节的组成部分，它们为更靠下部的神经核团。 基底节及其神经通路称为锥体外系统。 1.5 D3受体的特异性定位意义 如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性影响。 如果能够同时阻断D2和D3受体，则只需要较少剂量，即可达到抗精神病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意味发生EPS更少些。 D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性/不良事件比。 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药物能选择性作用于边缘系统D3 、D4受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。氯氮平就是针对D4受体的药物典范。 2.2 独特神经生化特征与药理特性---3个高度选择性 对DA能系统的选择性：对D2,D3有高度选择性亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力，与HAL和CLZ显著不同。 ----抗精神病作用且副作用少。 对边缘系统D2/ D3受体选择性。经体内放射配体实验证实。 对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下AMSP≤10mg/kg)选择性阻断突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下((AMSP40-80/kg)