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生物制剂用于治疗炎症性肠病的进展与经验李瑾1,2*，夏冰1,2，邓长生1,2 近年在炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的治疗方面有了较大的进展，主要包括：5-氨基水杨酸（5-ASA）等传统制剂的使用更为规范，越来越多的新型生物制剂显现疗效，粪菌移植、干细胞移植等研究也得到了更多的关注[1-3]。同时提出一些新的治疗策略，如个体化治疗、达标治疗（target-to-treat）、限时序贯治疗等[4]，这些逐渐在临床上得以应用及推广。其中生物制剂的进展最为显著，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单抗（主要是英夫利西，infliximab，IFX）的应用越来越广，经验越来越多，还有其他TNF单抗如阿达木单抗（adalimumab）、戈利木单抗（golimumab）的临床研究和应用也获得了可喜的结果。另外，还有其他新的生物制剂也取得一些重大进展。2012年，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组发布了《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）》，进一步规范了我国IBD的诊疗【5】。本文主要阐述生物制剂用于治疗IBD的进展与经验。一、生物制剂的研究及应用进展（一）抗细胞黏附分子抗体2013年最令人瞩目的研究成果之一是抗细胞黏附分子抗体治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（crohns disease, CD)方面取得重大进展[6-9]。人源化抗整合素IgG4单抗（natalizumab）被证实对CD有效，包括诱导缓解及维持缓解，是第1个获批用于IBD治疗的抗白细胞单抗，但其应用受到药物神经毒性的限制，需特别注意在用药前筛查JC病毒，用药期间要严密监测,警惕进展性多灶性淋巴细胞脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）的发生[7]。vedolizumab是针对细胞黏附分子整合素α4β7的异源二聚体单抗，其作用机制与natalizumab相类似，特异性结合分布于肠道的α4β7异源二聚体，抑制白细胞黏附从而发挥治疗作用，因其特异性作用于肠道，因此减少了神经系统的副作用。Ⅲ期临床试验证实，vedolizumab治疗IBD（尤其是UC）的疗效显著优于安慰剂，且其严重副反应与安慰剂无明显差异[8]。Etrolizumab是针对β7的人源化单抗，Ⅰ期临床试验表明etrolizumab对中重度UC具有良好疗效，且患者耐受性良好[9]。目前还有其他一些针对细胞黏附分子的抗体正在研究中，如AMG181（抗α4β7抗体）治疗中重度UC患者的RCT正在进行；AJM300C（抗α4抗体）是一种新型口服制剂，日本一项随机双盲对照试验显示其对活动性CD患者有效。上述这些进展给IBD的临床治疗带来新的曙光[6]。（二）白细胞介素受体抗体除TNF-α外，白细胞介素（interleukin，IL）在IBD的发病中亦占有重要地位，因此学者们也以白细胞介素为靶点开发新的治疗药物。针对IL-2受体的药物如 Basiliximab (巴利昔单抗)已用于IBD的临床治疗。研究表明，UC患者在接受IL-2受体抗体治疗后，其临床症状、内镜下表现均明显改善【10】。但近期一项研究发现Basiliximab并不能改善激素抵抗的中重度UC患者的疗效【11】。Ustekinumab是抗IL-12/23亚单位p40的单克隆IgG1抗体，研究发现Ustekinumab能够诱导和维持难治性CD的临床应答，并对TNF-α单抗抵抗的CD患者有效【12】。（三）TNF-α单抗TNF-α单抗是目前应用最多、最广的治疗IBD的生物制剂，其中IFX是在我国最早推广应用的TNF-α单抗。大量研究及临床使用证实IFX能有效改善IBD患者的临床症状，促进黏膜修复和窦道闭合，改善患者生活质量，对于重度IBD患者（尤其是CD合并瘘管者）的疗效明显【13-16】。荟萃分析表明，近期应用抗TNF制剂可能增加患者术后并发症（主要是感染），因此建议接受手术治疗的患者尽量延长手术与抗TNF制剂使用的时间间隔【17】。阿达木单抗是目前除IFX以外询证医学证据较多的TNF-α单抗，已被证实对于中重度活动性CD及UC均有效，并且对于IFX抵抗或失应答的患者有效，可作为IFX治疗无效或失应答的IBD患者的替代治疗，而且其抗药物抗体的产生少于IFX。研究还表明与硫唑嘌呤或美沙拉嗪相比，术后使用阿达木单抗可显著减少回结肠切除术后CD患者的临床及内镜下复发【18】。随着IFX临床应用经验的不断积累，人源化TNF-αIgG单抗（阿达木单抗）和聚乙二醇化人TNF-α抗体Fab片段产品（certolizumab pegol）等新一代药物的出现以及完全人源化TNF-α单抗（戈利木单抗）被批准用于诱导和维持中重